DOI: S1872-2067(19)63526-6
近日，《催化学报》在线发表了湖南科技学院何卫民团队在可见光催化领域的最新研究成果。该工作报道了可见光诱导无金属参与喹喔啉酮化合物与醇的氧化脱氢偶联反应。论文第一作者为：谢龙勇；论文通讯作者为：何卫民。喹喔啉酮是许多天然产物的核心结构骨架，广泛存在于多种具有生物活性的天然产物和药物分子之中，具有广泛的生物及药理活性。喹喔啉酮骨架具有多个反应活性位点，在喹喔啉骨架的不同位点选择性引入药效基团，合成具有不同生物活性的喹喔啉酮衍生物具有重要的研究价值。在过去几年，经过国内外多个课题组的努力，一系列的喹喔啉酮衍生物合成方法被报道出来。 利用廉价易得的醇作为烷氧化试剂，空气作为氧化剂，作者发展了一种基于可见光诱导氧化脱氢偶联反应的3-烷氧基喹喔啉酮化合物的绿色合成方法。交叉脱氢偶联反应(CDC)直接通过两种不同的X-H 键相结合生成新的化学键, 避免了反应底物的预先官能化, 具有优异的原子、步骤经济性, 已成为现代合成化学的一种重要的方法。可见光催化有机反应具有反应效率高、条件温和、环境友好、操作简便等优势，这些独特的性质使其在有机合成领域得到快速发展。可见光诱导的电子转移是实现 X-H 键直接官能化的有效途径之一。以廉价易得的空气作为氧化剂，可见光诱导的交叉脱氢偶联反应不仅具有原子、步骤经济性高、还具有反应条件温和绿色等优点, 是绿色有机合成的研究热点和前沿。
2018年，河南工业大学袁金伟教授等人发展了过苯甲酸特丁酯作为氧化剂，氧化亚铜催化喹啉酮和醇的C-H/C-H交叉脱氢偶联反应，合成了一系列的3-羟烷基化喹喔啉酮衍生物（图1a）。2019年，杭州师范大学章鹏飞教授课题组报道了双(三氟乙酰氧基)碘苯促进的喹啉酮和氟代醇的C-H/O-H交叉脱氢偶联反应，合成了多种3-烷基化喹喔啉酮化合物（图1b）。尽管该方法可以高效实现喹啉酮的选择性烷氧化反应，但需要使用过量的高碘盐作为氧化剂，不仅反应成本高，还产生了大量的化学废弃物。 鉴于喹喔啉酮衍生物在药物研发领域的重要性和绿色合成化学的需求，发展环境友好的3-烷基化喹喔啉酮衍生物合成方法具有重要的研究价值。作者延续其课题组在绿色有机合成方面的研究，发展了一种绿色高效的可见光诱导喹喔啉酮化合物与醇的C-H/O-H交叉偶联反应（图1c）。 作者通过一系列的条件优化得到了该反应的最优条件：3倍当量的脂肪醇作为烷氧化试剂，环境空气作为氧化剂，2 mol%的AcrMesClO4作为光敏剂，乙腈作为溶剂，3W蓝色LED作为光源，室温条件下蓝光照射反应12小时左右。在最优反应条件下，作者考察了该反应的底物适用范围（图2）。实验结果表明，喹喔啉酮底物的氮原子和芳环都可以兼容多种取代基。一些重要的官能团如烯基、炔基、酯基、卤素均表现出良好的兼容性，从而为产物的后续转化提供了更多的可能。醇的适用性研究中发现，各种脂肪伯醇和脂肪仲醇都能很好的参与反应，以中等到优秀的产率得到目标产物。醇类天然产物，如薄荷醇和冰片也可以较好地进行反应。 该反应可放大至克量级，例如将喹喔啉酮底物1a的反应放大至克量级时（8 mmol），以88%的分离收率得到目标产物3aa（图3a）；该反应的应用价值除了体现在上述的克量级反应外，还体现在以廉价易得的喹喔啉酮为初始原料的一锅法连续转化（图3b）。 作者通过一系列的机理研究实验，提出了可能的反应机理（图4）。首先，在可见光照射下，基态的吖啶光敏剂（A）转化为激发态（B），并进一步将喹喔啉酮（1）氧化为喹喔啉酮自由基正离子（C）。醇（2）亲核加成到中间体C得到自由基中间体（E），其继续被氧气氧化发生脱氢芳构化得到目标产物3-烷氧基喹喔啉酮（3）。 何卫民团队发展了一种可见光诱导的喹喔啉酮化合物的烷氧基化反应。该反应避免使用过渡金属催化剂、额外的氧化剂和添加剂。在温和的反应条件下实现了3-烷氧基喹喔啉酮化合物的高效绿色合成，为开发利用喹喔啉酮类化合物提供了新的途径。 杂环化合物和醇的C(sp2)−H/O−H交叉脱氢偶联反应为制备杂环醚类化合物提供了一种原子和步骤经济性的方法. 然而, 已经报道的交叉脱氢偶联反应大部分需要使用过渡金属催化剂和/或者强氧化剂, 不仅产生环境问题还增加分离成本. 同时, 这些合成方法还存在杂环化合物和醇的C(sp2)−H/C(sp3)−H交叉脱氢偶联反应的竞争反应, 降低了反应的选择性和收率.喹喔啉-2(1H)-酮是生物活性物质和人工药物的核心骨架结构之一, 合成多样性官能化的喹喔啉-2(1H)-酮备受关注. 近期多种C-3官能化喹喔啉-2(1H)-酮的合成方法被报道, 但是目前没有一例通过无金属无强氧化剂条件下的喹喔啉-2(1H)-酮与醇C(sp2)−H/O−H交叉脱氢偶联反应合成3-烷氧基喹喔啉-2(1H)-酮的相关工作报道. 值得一提的是, 利用氧气作为氧化剂的可见光催化反应符合绿色化学的要求, 在最近几年中发展迅速.本文报道了一种通过可见光催化的喹喔啉-2(1H)-酮与醇的C(sp2)−H/O−H交叉脱氢偶联反应合成3-烷氧基喹喔啉-2(1H)-酮化合物的绿色制备方法. 首先通过对光催化剂、溶剂等参数的筛选, 确定了最佳反应条件为喹喔啉-2(1H)-酮化合物0.3 mmol, 醇0.9 mmol, 乙腈1.5 mL, Acr+-MesClO4‒ 2 mol%, 空气作为氧化剂, 3 W蓝光作为光源. 在最佳条件下, 含有供电子、吸电子取代基的喹喔啉-2(1H)-酮化合物和含有各种取代基的烷基醇都能很好地进行反应, 得到36种目标化合物, 产率70%~94%. 另外, 成功完成了克级放大实验和一锅法串联反应. 机理研究证明, 该反应是喹喔啉-2(1H)-酮化合物在光催化氧化作用下生成自由基正离子, 醇作为亲核试剂选择性进攻自由基正离子的C3位, 最后得到目标产物.何卫民，博士生导师，副教授。2019年湖南省杰出青年基金获得者，Chin. Chem. Let., Chin. J. Org. Chem., Green Synth. Catal.等期刊青年编委，以通讯作者身份在Green Chem.，Sci. China Chem.等国际一流期刊上发表论文72篇，其中影响因子大于7论文22篇，论文他引2800余次，通讯作者H指数33。课题组链接：
http://www.researcherid.com/rid/M-5971-2016Long-Yong Xie, Yi-Shu Liu, Hong-Ru Ding, Shao-Feng Gong, Jia-Xi Tan, Jun-Yi He, Zhong Cao, Wei-Min He *, Chin. J. Catal., 2020, 41: 1168–1173.
