含1,2-顺式吡喃糖苷键的糖苷存在于多种生物活性寡糖或多糖中，并参与多种生物过程。例如，含β-甘露糖苷键的糖苷不仅是植物细胞壁的主要成分，而且是天冬酰胺类糖肽分子的分支位点。而β-鼠李糖苷则是多种致病性细菌多糖抗原重要组成部分，对其精细结构的认知将促进源于细菌疾病治疗手段的发展。受限于有限的天然来源，从自然界中提取分离足量的糖苷用于理化性质研究十分困难。因此，采用化学合成的手段对这些糖苷进行合成是更加便捷有效的方法。目前，合成含1,2-顺式糖苷键的吡喃糖苷的方法主要包括：（1）分子内苷元释放；（2）氢键介导的苷元释放；（3）硼酸催化的1,2-脱水糖的糖苷化；（4）利用4,6-苄叉、2,6-内酯等保护基控制糖苷化中间体构象的方法以及端基O-烷基化方法。这些方法存在保护基兼容性低，受体范围窄的缺点。此外，传统糖苷化反应酸性较强，在此条件下，富电子酚受体在发生O-糖苷化后会发生Fries重排生成碳苷。因此，利用传统方法合成含1,2-顺式吡喃糖苷键的酚苷十分困难。受此前双硫脲催化的1,2-顺式呋喃糖苷化反应（点击查看）的启发，美国哈佛大学的Eric N. Jacobsen教授最近将该体系引入到1,2-顺式吡喃糖苷化中，并发现供体中2,3-位丙酮叉对反应的立体选择性至关重要（Figure 1）。相关工作发表于J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.0c04255）。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
作者首先对糖基供体结构进行了优化。以3a为受体，作者设计了一系列不同保护基保护的给体2a-f，并在双硫脲1及传统路易斯酸TMSOTf活化的条件下分别将其应用于糖苷化以考察反应效率及立体选择性（Figure 2A）。作者发现，当以TMSOTf为活化剂时，仅Crich教授设计的4,6-苄叉保护的甘露糖供体2c具有一定的β-选择性；在1催化下，2a-c没有表现出立体选择性倾向；令人惊讶的是，当用2,3-位丙酮叉保护的供体2d-f反应时，糖苷化的立体选择性显著上升。随后作者以2d和2f为优化的供体，采用位阻更大的二级羟基受体3b为偶联受体进行糖苷化反应（Figure 2B），发现反应仍以β-选择性为主，且2f的立体选择性更佳。作者进一步对反应收率进行优化，发现在其他条件下，尽管反应收率有所增加，但立体选择性有所降低（Figure 2C）。
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作者通过DFT计算以探究该立体选择性糖苷化反应中立体选择性的根源（Figure 3）。当以4H3构象的氧鎓离子5a为基准时，4,6-苄叉保护的氧鎓离子5b具有去稳定化作用，这很好地吻合了Crich等人的猜想，即苄叉的存在降低了糖苷化通过SN1途径进行的趋势转而以α-三氟甲磺酸酯中间体进行反应。氧鎓离子5c与5b具有类似的作用。而对该研究中使用的2,3-丙酮叉保护的氧鎓离子进行类似分析时，作者惊讶地发现氧鎓离子5d较5a更加稳定，因此排除了2,3-位丙酮叉对SN1历程去稳定化的反应机制。最近，已有一些关于无法生成糖基三氟甲磺酸酯中间体的β-甘露糖苷化的报道。在这些报道中，反应的立体选择性根源可能来自亲核试剂对B2,5构象氧鎓离子中间体的轴向进攻。但如果该机理在此研究中成立，那么具有类似氧鎓离子中间体构象的供体2c和2f将有同等的立体选择性。由于实验中供体2f的β-选择性明显更优异，作者因此推测，硫脲催化剂在该糖苷化反应进程中能够显著加快SN2历程的速度。然而，该推测基于丙酮叉保护基与催化剂及受体的相互作用，反应通过SN1历程进行的可能性仍然无法排除。因此对该反应机制的研究将是作者接下来研究的重点。
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随后，作者对β-甘露糖苷化的受体实用性进行了考察（Figure 4）。在双硫脲催化下，一系列糖基受体、复杂天然产物或药物受体和酚羟基受体均可以很好地兼容该反应。在多羟基存在的受体中（3j，3k），糖苷化反应区域选择性地在位阻较小的位置进行。一系列酚羟基受体也可以很好地兼容该糖苷化反应，包括具有位阻的酚类氯福克酚（3l）以及生育酚（3m）。该反应具有优异的官能团耐受性，阿莫西林中的β-内酰胺环能够忍受。作者以TMSOTf活化体系重复了这些糖苷化反应，发现在强酸性条件下几乎所有的反应均为α-选择性，且官能团耐受性极大下降。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
作者随后尝试将该体系引入至β-鼠李糖苷化反应。由于L-鼠李糖可以看作是D-甘露糖的伪对映异构体，而且其6-脱氧的特质导致该糖无法应用Crich等人发展的苄叉构象控制方法，因此β-鼠李糖苷化更加具有挑战性。在尝试了一系列糖苷化反应后，作者发现该反应同样适用于β-鼠李糖苷键的生成。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
通过该方法生成的β-甘露糖苷可以在温和的条件下脱保护，在此条件下，复杂分子，包括他克莫司（FK506）在该体系下不受影响。同时，β-甘露糖苷化反应与丙酮叉脱保护可以在一锅中实现，体现了该反应的实用性。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
总结：
哈佛大学的Eric N. Jacobsen教授将双硫脲催化剂用于吡喃糖膦酸酯的1,2-顺式糖苷化反应，该反应适用于一系列复杂底物及富电子酚羟基底物。供体分子中的2,3-位丙酮叉保护基对反应的立体选择性起到了十分关键的指导作用。通过DFT计算，作者对反应机理进行了初步探讨，为双硫脲催化的糖苷化反应进一步发展奠定了坚实的基础。
