吡啶的去芳构化-官能团化往往是困难的。这类反应经常需要苛刻的反应条件(有机锂试剂; 图1A)或预先活化(Lewis酸/活化试剂; 图1B)才能完成。第一例过渡金属催化的吡啶去芳构化-官能团化反应直到2018年才由Buchwald等人报道(图1C; 图1D)。在本文中，Buchwald等人就通过实验结合理论计算的方法对这一反应的机理进行了详细的研究。
图1. 背景介绍
1. 提出反应机理
Buchwald等人之前曾对这一反应提出过如下的反应机理 (图2)：在手性膦配体的存在下，醋酸铜与硅烷反应生成真正的催化剂L2CuH，之后这一催化剂与烯烃加成生成有机铜中间体9a。9a再与吡啶反应得到去芳构化-官能团化的中间体10aa (9a如何与吡啶反应也正是这篇文章的研究重点)，最终10aa与硅烷经过一个sigma复分解反应得到最终产物7aa并使催化剂复原。
图2. Buchwald等人之前提出的反应机理
事实上，在作者最初的设计中，作者希望得到的是2位而非4位去芳构化-官能团化的产物。作者的设计思路如下所示：有机铜催化的烯烃与亚胺的反应是已知的，吡啶作为亚胺的类似物应该也可以发生类似的反应(图3A)；尽管单分子有机铜直接与吡啶反应不太可能(四元环过渡态张力大能量高；图3B)，但双分子金属有机试剂对不饱和键的加成是非常常见的(图3C, D)；因此作者认为，在吡啶的配位下双核有机铜中间体可能也可以通过类似的反应最终得到2位官能团化的产物(图3E)。上述分析看上去是非常合理的，然而出乎作者意料的是，实验得到的主要产物是4位官能团化的产物 (全 部 木 大；图3F)！这促使作者去重新思考这一反应的机理。
图3. Buchwald等人的设计及实验结果
与之前的分析类似，作者认为，仅靠单分子的有机铜试剂是无法与吡啶反应得到4位官能团化的产物的(图4A)。作者在文献调研的过程中注意到，Aggarwal等人对于硼酸酯介导的吡啶4位去芳构化反应曾提出过一个如图4B所示的反应机理。在这一机理中，亲电试剂3b从硼酸基团的异面靠近亲核试剂19a；在这一过程中，存在苯环与吡啶环的pai-pai堆叠并避免了同面机理中亲电试剂中的酯基与亲核试剂中亚甲基氢间的空间位阻。因此，作者认为，铜催化的吡啶去芳构化反应可能也经过了类似的过渡态(图4D)：一分子铜作为Lewis酸活化吡啶环，另一分子铜则类似于图4B中的硼酸酯，作为亲核加成反应中的离去基团而离去。事实上，这一机理的确可以解释反应过程中观察到的一些现象：如果向亲核试剂9中苯环的对位引入官能团会大大降低产物的生成速率，这可以解释为在过渡态TS9,10中苯环对位官能团与作为Lewis的有机铜间的空间位阻使其能量升高，导致反应速率降低。然而，这一机理也存在一个致命的缺陷：在这一机理中，有机铜试剂中手性碳的构型将会翻转，然而实验观察到的主要产物是构型保持的产物(L2CuH对烯烃的加成是有立体选择性的;动力学控制)。这促使作者希望通过实验和理论计算的方法进一步研究这一反应的机理。
图4. 双分子有机铜反应机理
2. 实验论证
通过原位核磁和动力学实验等方法，作者得到了如下结果：
① 在反应条件下，含铜物种主要以烷基铜化合物9a的形式存在(restingstate)且反应过程中L2CuH与烯烃的加成一直保持着较好的动力学选择性直到反应接近完全。
② 烷基铜化合物9a与吡啶间的反应的确是构型保持的。
③ 反应速率对铜和吡啶呈一级，而对烯烃和硅烷呈0级 (这提示TDTS的分子式为L2(py)CuR)。这进一步暗示了前述双分子有机铜反应机理的不合理性。
④ 向吡啶3号位引入吸电子基可以加快这一反应的速率，而给电子基的引入则使反应减慢。
综合上述实验结果，作者排除了双分子有机铜反应机理(图4D)的可能性；之后提出的反应机理也必须要能与上述实验结果相吻合
3. 新机理1
在2012年，曾有人报道过一个有趣的卤素重排-硼化反应(图5A)；机理研究表明，这一反应同样起始于氢化亚铜配合物对烯烃的加成生成中间体9i，之后经过1,3-sigma迁移得到中间体11，再通过连续的两次卤素重排得到中间体26。这一机理给作者带来了启发：作者猜想，在反应条件下或许可通过两次联系的1,3-sigma迁移得到中间体12a，12a与吡啶结合后生成中间体13aa；这一中间体再通过一个形式上的5,5-sigma迁移/分子内的亲核加成反应得到10aa。计算结果表明(图5C)，尽管这一形式上的5,5-sigma迁移的能垒较低，这一机理并不能完全与实验结果相吻合：通过计算得到的反应势能面不难看出，这一反应的绝速步是铜的1,3-sigma迁移，这显然与动力学级数的测定结果不符；而且也无法解释吡啶的取代基效应。因此，这一机理也是不太可能的。
图5. 新机理1
4. 新机理2
对反应机理的进一步提示往往可以通过更加深入的文献调研得到。考虑到前述机理中13aa及对应过渡态TS[13,10]aa的能量较低，作者认为在生成最终产物的过程中可能确实经历了这些中间体/过渡态，只是如何生成它们的途径需要重新考虑。进一步地，考虑到动力学实验的结果，假定吡啶也参与到了这些物种的生成中应当是合理的。也就是说，现在的问题可以理解为有机铜中间体9a如何在吡啶的参与下重排至对位。事实上类似的例子在文献中已有报道(图6)，也就是说，吡啶参与的周环反应是值得考虑的(更进一步的，3,3-sigma迁移)。
图6. 进一步的文献调研
在图7中给出了这种机理及其对应的势能面：中间体9a (L2CuR)与吡啶配位生成中间体14aa；14aa通过一次3,3-sigma迁移/分子内的亲核加成得到高能中间体15aa，15aa再通过一个六元环过渡态得到13aa。显然这一机理与实验测得的动力学级数是相符的，而且由于过渡态TS14，15aa可以看作是一个分子内的亲核加成反应，因此吡啶的取代基效应也是可以解释的。所以，尽管TS14,15aa的能量要略高于TS9,11a，在考虑到计算误差和吡啶浓度的条件下，这一机理仍然是更加合理的。通过在此机理基础上的进一步计算，作者还解释了这一反应的立体选择性。
图7. 新机理2
5. 拓展
在最后，作者考虑在不同芳环底物的条件下对这一反应的机理做进一步的拓展。作者首先尝试的是对位有取代的苯环底物，可以看到，由于对位取代基的空间位阻，使得由15a生成10a的反应从分布机理过渡到完全协同的3,3-sigma重排机理(图8A)；而且这一协同机理的活化能要高于分步机理的活化能，从而解释了苯环上的取代基效应。更为有趣的是呋喃底物(图8B)，由于呋喃自身结构的限制，无法生成生成化合物13的类似物，而只能通过一步1,3-sigma迁移(这步的低能垒可以解释为呋喃相对较弱的芳香性)得到中间体11I，再与吡啶反应得到2位加成产物。这一结论已被实验结果所证实。
图8. 机理拓展
6. 评述
在本文中Buchwald等人通过实验结合理论计算的方法对铜催化吡啶去芳构化反应的机理进行了详细的分析和研究。本文中最有趣的是作者不断提出机理又通过实验/计算修正机理的过程(像极了做不出福山C/组会题然后只能在那里乱凑的我)。包含多步周环反应/六元环过渡态的机理的确是优美但又难以直接想到的(表示深受福山题毒害)。事实上，在最近同样是由Buchwald等人报道的另一个反应中(doi:10.1021/jacs.0c04286)，类似的环状过渡态同样起到了很重要的作用(图9)，从而导致了吲哚与氮杂吲哚底物间反应性的不同：
图9. 环状过渡态TS2a
DOI: 10.1021/jacs.0c04486
