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强强联手:复杂活性螺环甾醇的首例全合成

导读

近日,南方科技大学李闯创教授团队与暨南大学叶文才教授团队等合作,以独特的Pauson–Khand反应为关键策略,完成了复杂活性甾体Bufospirostenin A的首次不对称全合成,相关成果以“Asymmetric Total Synthesis of Bufospirostenin A”为题发表在国际知名期刊《Journal of the American Chemical Society(简称JACS上。

▲图1. Bufospirostenin A(图片来源:J. Am. Chem. Soc.

甾体天然产物在有机合成化学和药物发现中扮演了非常重要的角色。例如最早发现的甾体类天然产物胆固醇,其参与人体内的多种物质代谢和内分泌调节,对于维持人体正常生理功能十分重要。近些年来,甾体化合物的合成被国内外许多合成化学家广泛报道。甾体Bufospirostenin A (图2是由暨南大学叶文才教授团队2017年从中华大蟾蜍中分离得到。中华大蟾蜍是重要的中药资源,在国内被作为重要的抗癌药物。尽管Bufospirostenin A具有一定的抑制Na+/KATPase,但分离量只有1.9 mg,限制了进一步的生物活性研究。因此,Bufospirostenin A进行全合成研究,具有重要的科学意义与现实意义。Bufospirostenin A的结构特征在于包含复杂[5-7-6-5-5-6]六环骨架包括1个独特的螺环11个手性中心包括10个连续的手性中心)。值得一提的是,该分子是迄今为止从动物中分离得到的唯一具有螺环结构的甾醇。因此,Bufospirostenin A具有很大的合成挑战性。此外,不仅Bufospirostenin A具有[5-7-6-5]四环骨架,该骨架也存在于其他天然产物中(天然产物2-5图2),该类骨架的合成研究非常罕见,而且尚无相关天然产物全合成的报道。

 2. Bufospirostenin A的结构特点以及具有[5-7-6-5]骨架的代表性天然产物(图片来源:J. Am. Chem. Soc.


Bufospirostenin A的逆合成分析 (3)
作者希望通过内酯7与锂试剂6发生1,2-加成反应得到1,而7可以由具有[5-7-6-5]四环骨架的8通过一系列官能团转化 (FGI) 得到。中间体8则由烷氧基联烯-9发生Pauson–Khand反应制备。最后,作者利用易得的Hajos-Parrish ketone 衍生物10、碘代物11、锂试剂12通过烷基化以及1,2-加成反应合成9

3. Bufospirostenin A的逆合成分析(图片来源:J. Am. Chem. Soc.

 
Bufospirostenin A的不对称全合成 (4-5)
首先(图4),参考已知文献,作者利用10与碘代物9NaH/DMSO条件下发生烷基化反应,随后在NiCl2·6H2O/MeOH体系下发生立体选择性1,4-还原反应得到13 (总收率40%,8 g规模)13CeCl3·7H2O/MeCN存在下脱除缩醛保护,而后发生Seyferth–Gilbert增碳反应制备15 (总收率56%,12 g规模)1512a发生1,2-加成反应制备9 (9a:9b =1:2)
接着,作者利用9探索了一系列的Pauson–Khand反应条件,最终在以[RhCl(CO)2]2为催化剂发生分之内烷氧基联烯-Pauson–Khand反应得到含[5-7-6-5]四环骨架的(8a8b的绝对构型通过单晶X-射线衍射分析证实) (2步产率85%,1.4 g规模)8经过长期探索,在BF3·Et2O/DCM条件下区域选择性消除得到16 (产率81%,1.6 g规模)。随后,16经过Pd/CH2区域和立体选择性还原C1-C10C9-C11的双键及DIBAL立体选择性还原C3位羰基,一锅法制备17 (产率65%,1.0 g规模)17经过MOM保护及Mukaiyama hydration一锅法制备18。随后Pd/CH2脱除Bn保护基,及PDC氧化一锅法得到19 (2步产率60),绝对构型通过单晶X-射线衍射分析证实。
接着(图5),作者直接利用MeLiMeMgBr进攻19C10位羰基,未得到手性正确产物。随后采用Peterson olefination 反应策略制备20 (产率86%,1.4 g规模)20经过DMP氧化、TMS保护、Mukaiyama hydration一锅法制备21 (产率56),绝对构型通过单晶X-射线衍射分析证实。接着,21经过MOM保护得到22 (产率93)
随后,作者通过经典化学反应如Horner-Wadsworth-Emmons olefination、甲基化、硼氢化氧化、DMP氧化、Pinnick氧化、酯化反应制备24 (4步产率34.5)。接下来,24通过NaBH4还原及TBAF脱除TMS保护基一锅法制备内酯25 (产率65)。最后,25SOCl2/Pyr.条件下消除叔醇羟基,随后与26发生1,2-加成反应,最后加入HCl两步得到Bufospirostenin A (1) (2步产率30)
在完成Bufospirostenin A的全合成后,李闯创团队与暨南大学叶文才团队继续合作,进一步开展对其生物活性的研究。研究表明,Bufospirostenin A分子在转基因斑马鱼体内的炎症部位能显著的降低中性粒细胞数(2.5–10 µM)。这表明Bufospirostenin A具有良好的抗炎活性,因此Bufospirostenin A具有成为抗炎新药先导化合物的潜力。
4. 关键中间体19的不对称合成(图片来源:J. Am. Chem. Soc.
5. Bufospirostenin A不对称全合成(图片来源:J. Am. Chem. Soc.
结:李闯创教授团队与叶文才教授团队等合作,从已知化合物出发,通过20完成了复杂甾体Bufospirostenin A的首次不对称全合成。其工作亮点在于:通过分之内Pauson–Khand反应高效快速构建[5-7-6-5]四环骨架,该骨架类型同样存在其他天然产物中;这也是烷氧基联烯-参与的Pauson–Khand反应首次应用于天然产物全合成;立体选择性的构建了11个手性中心,包括10个连续的手性中心。该项研究使用的合成方法还可以扩展到其他具有[5-7-6-5]核心骨架天然产物的不对称合成,为进一步的生物学研究打下了坚实的基础,也为后继开展创新药物的进一步药物化学研究奠定了基础。
原文链接:https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/jacs.0c05479


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