总体来说，胺在酰胺化反应中的活性为仲胺高于伯胺，脂肪胺高于芳香胺。

常用的酰胺缩合剂种类有以下四种：

1.  活性酯

CDI与羧酸反应得到活性较高的中间体酰基咪唑，同时对位阻较小的胺有一定的选择性。该类反应由于过量的CDI会和胺反应得到脲的副产物，因此其用量一定要严格控制在1当量。其反应是分步进行。胺极易与活性酯反应得到相应的酰化产物。反应机理见图（二）：

CDI对后处理没有特殊要求，因此对水溶性的中间体和产物来说，是个很好的缩合剂。

2. 碳二亚胺类缩合剂

碳二亚胺类缩合剂主要含有下列化合物，二环己基碳二亚胺（DCC）、二异丙基碳二亚胺（DIC）和1-（3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳二亚胺（EDCI）。其结构见图（三）：

使用碳二亚胺类缩合剂一般需要加入酰化催化剂或活化剂，常用的缩合剂活化剂见图（四）。主要因为发应的第一阶段所生成的中间体不稳定，若不用酰化催化剂转化为相应的活性酯或活性酰胺，其自身易成脲。

在这三个常用的缩合剂中，活性相对来说用差些，DCC和DIC的价格较为便宜。这类缩合剂在酰化反应后会生成相应的脲类副产物。其中，一般DCC和DMAP合用，DCC生成的副产物DCU在一般有机相中溶解度微小（醇类可溶），不易除去，限制了DCC的应用。另外DCC会引起外消旋作用，故不可用于手性化合物的制备。同时，DCC自身会重组生成一种副产物，见图（五）。DIC生成的副产物DIU在一般有机溶剂中溶解度很好，因此DIC一般在组合化学的固相合成中应用得较多。在药物化学中用得最多的是EDCI，主要是因为EDCI生成的副产物脲的水溶性好，容易洗去。一般EDCI和HOBt合用，由于HOBt也是水溶的，使得反应的处理和纯化相对要容易。

3. 鎓盐类的缩合剂

鎓盐类的缩合剂活性较高，从盐的种类来分，主要有两类，一类是碳鎓盐，另一类是鎓鎓盐。常用的结构见图（六）。

HATU与HBTU相比，它的活性更高，当一些胺的反应活性不够时，可使用HATU来加速反应。但它的价格约是HBTU的两倍。使用碳鎓盐缩合剂进行酰胺缩合，主要是通过分子内的转移，一步得到相应的活性酯，图（七）是HATU缩合的反应机理。HCTU活性较高，可以代替HATU用于工业化生产。TSTU和TNTU可以用于含水溶剂的酰胺化反应。活性更高的HAPyU和HBPyU价格极其昂贵。

最早发现的BOP在反应中生成致癌的副产物HMPA，因而已逐渐被活性更好的PyBOP所替代。在鎓鎓盐类的缩合剂中，PyBOP是常用的缩合剂中活性最高的，一般在其他方法不反应的条件下考虑使用，PyBOP可以得到更好的结果。

4. 有机磷类的缩合剂

多种磷酸酯和磷酰胺类缩合剂也被广泛应用于酰胺的缩合。常见的结构见图（八）：

在这些缩合剂中，DECP常用于小量的多肽的合成。BOP-Cl特别适合与氨基酸的合成，其收率、消旋等都较好。缺点是当胺的活性低时，尝尝得到副产物酰化的唑烷。另外，BOP-Cl溶解性较差，导致反应时间较长，常用DMF做反应溶剂。

5. 其它的缩合剂

三苯基磷-多卤代甲烷、三苯基磷-六氯丙酮、三苯基磷-NBS、3-酰基-2-硫噻唑啉等也可以用于酰胺的缩合。另外，当分子内有多个羧基存在时，也有文献报道使用三（2，6-二甲氧基苯基）铋做缩合剂可选择性的将连接到伯碳原子上的羧基缩合为酰胺，而连接在仲碳和叔碳上的羧基则不反应。还有文献报道用DMTMM为缩合剂，反应可以在醇或水中反应。

本文只是在阅读文献和书本的基础上做出的总结，罗列了些经典的常用的酰胺缩合剂。随着科研的进步，大量经过修饰或革新的缩合剂已经被研究和发现。

来源：昊帆生物