Cyclopianes是一类新颖的二萜类化合物，它结构上具有高张力的6/5/5/5四环核心和6-8个连续的立体中心，其中4个是季碳中心（Figure 1）。自Sterner于2002年首次分离出conidiogenone（1） 和conidiogenol（2）以来，研究人员已从青霉属中分离出该家族的20多种化合物。有趣的是，cyclopianes衍生物显示出多种生物活性，如：conidiogenone B（3）对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌有明显的抗菌活性（MIC=8 μg/mL）。Conidiogenone C（4）对HL60细胞有较强的细胞毒性（IC50=38 nm）。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
近年来，cyclopiane类化合物结构的复杂性和重要的生物学活性激起了有机合成界的广泛关注。2016年，涂永强课题组利用了区域和非对映选择性的半频哪醇型重排策略首次实现了环二萜类化合物的全合成。2019年，Snyder课题组也报道了cyclopiane二萜类化合物的不对称全合成。近日，北京大学深圳研究生院翟宏斌课题组利用Danheiser环化反应快速构建了四环骨架，进而实现了(-)-conidiogenone B、(-)-conidiogenone和(-)-conidiogenol的全合成。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上（DOI: 10.1002/anie.202007247）。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
逆合成分析如Figure 2B所示。作者设想(-)-conidiogenone B（1）和(-)-conidiogenone B（3）可以由酮醛13经aldol缩合得到，化合物13能通过三取代的烯烃14经臭氧分解得到。二萜类烷14的三并五元环部分可以通过一个[3+2]的Danheiser环化反应高效构建。关键的线性三奎烷16可以由17通过串联的Nicholas/Pauson-Khand反应快速得到，17可以追溯到三甲基环戊烯酮18。
合成路线始于简单的三甲基环戊烯酮18的Corey-Bakshi-Shibata还原反应，其以90%的收率和92%的ee值得到相应的烯丙醇19。在Hg(OAc)2和Et3N存在下，烯丙醇19与正丁基乙烯基醚进行串联的乙烯基化/克莱森重排反应形成所需的醛，该醛的一碳同系物经过van Leusen 反应，以71%的收率得到腈20。接着，在Talbot条件下，20经铁介导的HAT烯烃-腈环化反应得到双环酮21（Chem. Eur. J. 2018, 24, 18658-18662），接着，21在MeReO3催化的Rubottom氧化作用下有效地生成目标产物22，收率为91%，d.r.值≥10:1。1-丙炔基格氏试剂与22中羰基加成获得邻位二醇23，再经Pb(OAc)4进行氧化裂解，然后在Luche条件下将两个羰基直接还原，以80%的收率得到24。作者利用Grieco的方法将24中伯羟基化学选择性转化为17（J. Org. Chem. 1976, 41, 1485-1486），这为随后关键的Nicholas/Pauson-Khand反应奠定了基础。令人欣慰的是，作者以硼烷甲基硫化物络合物为氢化物源，与烯炔醇17顺利发生Nicholas反应，然后进行胺-N-氧化物促进的Pauson-Khand反应，以71%的收率得到单一非对映异构体三奎烷16。这一步骤是首个涉及氢化物还原的Nicholas/Pauson-Khand串联反应的例子。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
接下来，作者继续研究关键的Danheiser环化反应，以构建一个五元环，同时建立两个季碳手性中心。在-78 °C下用TiCl4处理16和联烯15c得到四奎烷28c。随后用三氟化硼-乙酸络合物进行“一锅法”脱硅基化反应，以89%的收率获得目标的四奎烷25。中间体25经三步Barton-McCombie脱氧方法顺利地以51%的总收率生成了四环化合物14。四奎烷14中三取代的碳-碳双键经臭氧分解得到酮醛13。经大量条件筛选之后，作者发现13在3 M HCl中回流可以53%的收率获得(-)-conidiogenone B（3）以及34%的同分异构体烯醇26。最后，用TBHP立体选择性地环氧化(-)-conidiogenone B，然后用SmI2还原所生成的环氧化物，得到(-)-conidiogenone（1），最终其经L-selectride还原以84%的收率生成(-)-conidiogenol（2）。总结：作者从简单易得的三甲基环戊烯酮18开始，以14步4.7%的总收率简洁高效地实现了(-)-conidiogenone B的不对称全合成。此外，作者还实现了(-)-conidiogenone和(-)-conidiogenol的全合成。该合成路线的关键是：1）HAT介导烯烃-腈的环化反应以生成顺式联苯醌；2）串联的Nicholas/Pauson-Khand反应以制备线性三奎烷；3）Danheiser环化反应以构建(-)-conidiogenone B骨架。
