全碳季碳手性中心广泛存在于天然产物和药物分子中。然而，经催化构建连有不同官能团的全碳季碳手性中心仍然充满挑战。此外，大多数制备季碳手性中心的方法都依赖于精细化学品的使用。因此，发展用廉价易得的原料制备季碳手性中心的方法仍然是必要的。 1,3-二烯在有机合成中备受关注，因为其易于获得且具有多种活性。研究人员利用亲电试剂（例如醛，酮，亚胺）或亲核试剂与1,3-二烯的高效选择性官能化已经发展了多种催化体系以构建叔碳手性中心（Figure 1, A左）。然而，通过取代的1,3-二烯的官能化来生成手性全碳季碳中心仍具有挑战性，尤其是生成非环状产物（Figure 1, A右）。目前，仅Krische课题组经氢自动转移策略实现了Ir催化1,3-二烯与甲醇的高选择性偶联，从而形成季碳中心（Figure 1, B）。近日，四川大学余达刚教授和重庆大学蓝宇教授课题组合作，首次报道了铜催化1,3-二烯与惰性二氧化碳的高选择性官能化以构建非环底物中手性全碳季碳中心的方法。多种易得的1,1-二取代1,3-二烯可以顺利进行铜催化的还原羟甲基化反应，且反应具有较高的化学、区域、E/Z-和对映选择性（Figure 1, C）。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.9b09721）。 （来源：J. Am. Chem. Soc.） 研究初期，作者以(E)-4-(戊-2,4-二烯-2-基)-1,1’-联苯1a作为模型底物，5 mol% Cu(OAc)2作为预催化剂，Me(MeO)2SiH作为氢化物供体，对反应条件进行筛选。在1个CO2氛围下，作者首先筛选常用的手性膦配体，结果发现(S,S)-Ph-BPE配体效果最佳，反应以74%的收率和96%的ee值得到所需产物2a（Table 1，Entries 1-7）。改变其他条件如溶剂、硅氢源以及铜催化剂等，都无法进一步提高反应活性。对照实验表明，催化剂、配体和硅烷在该反应中都至关重要（Entries 12-14）。 （来源：J. Am. Chem. Soc.） 确定最佳的反应条件后，作者考察了1-芳基-1-甲基取代的1,3-二烯的底物范围（Table 2）。在苯环的邻、间、对位带有给电子或吸电子基的二烯可以顺利反应，以中等至良好的收率（53%-82%）和中等至优异的对映选择性（高达98% ee）得到目标产物（2a-2q）。萘基（1s-1r）和其他杂环取代（1af-1aj）二烯表现出良好的反应活性。另外，连有多取代苯的1,3-二烯也能得到相应产物（2t-2w），且具有优异的对映选择性。将甲基换成与其他大位阻的基团（如乙基（1x-1aa），正丁基（1ab）和异丁基（1ac）），产物的收率并不会降低。 （来源：J. Am. Chem. Soc.） 接着，作者考察了更具挑战的1,1-二烷基取代的1,3-二烯的适用范围（Table 3）。在标准反应条件下，1,1-二烷基1,3-二烯3可以高效地转化为所需的对映体醇4，且对映选择性良好。多种官能团都具有良好的耐受性，如氟、溴、甲氧基、三氟甲基、吲哚基、环己基等。 （来源：J. Am. Chem. Soc.） 基于以往文献报道以及DFT计算结果，作者推测了一个可能的反应机制（Figure 2）。首先，Cu预催化剂和手性膦配体的配合物与硅烷反应形成具有催化活性的手性L*CuH物种I。然后，I与1,3-二烯1c经高度区域选择性和立体选择性的1,2-顺式加成形成手性烯丙基铜中间体II。II与CO2的亲核加成可能涉及六元环的过渡态，并产生了羧酸铜物种III。硅烷可以进一步还原III得到烷氧基铜Ⅳ。 （来源：J. Am. Chem. Soc.） 总结：作者经二氧化碳与1,3-二烯的官能化实现了手性全碳季碳立体中心的高度选择性和催化制备。多种简单易得的1,1-二取代1,3-二烯可以顺利进行高化学、区域、E/Z和对映选择性的还原性羟甲基化反应。上述结果也是首次不对称铜催化1,1-二烷基取代1,3-二烯转化为手性全碳季碳中心的例子。该方法具有良好的官能团耐受性，简单的可拓展性并且引入了多种官能团，所得产物可以进一步转化以制备有价值的手性结构单元。
