1,2,3-苯并三嗪及其衍生物是一类重要的含氮杂环化合物，因其独特的化学性质和生物活性而被广泛用于有机合成中。尤其是4-取代的1,2,3-苯并三嗪，它广泛存在于一些生物活性分子中，如具有抗肿瘤和抗炎活性的分子以及血管内皮生长因子抑制剂。然而，以往的合成方法存在着步骤繁琐、条件苛刻等问题，因此发展一种简单有效的构建1,2,3-苯并三嗪骨架的方法具有重要意义。近日，郑州大学崔秀灵和皮超团队报道了在简单反应条件下，碘催化氧化的3-氨基吲唑与苯胺的N中心[1,2]重排反应，并合成了多种N-苯基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-亚胺衍生物（Scheme 1）。相关研究成果发表在Green Chem.上（DOI: 10.1039/c9gc03567b）。
（来源：Green Chem.）
起初，作者以苯胺（1a）和3-氨基吲唑（2a）为模型底物对反应条件进行优化（Table 1）。令人高兴的是，在I2和H2O2的作用下，底物在甲醇中于80 ℃反应12小时，以20%的收率获得目标产物3aa。随后通过对氧化剂、添加剂、溶剂等条件的筛选，作者发现在空气氛围下，以I2作催化剂，TBHP作氧化剂， TBAI为添加剂，苯胺和3-氨基吲唑在1-丙醇中80 ℃反应12小时，可以86%的收率得到目标产物3aa。
（来源：Green Chem.）
确定最佳反应条件后，作者首先考察了苯胺底物的普适性（Scheme 2）。邻、间、对位连有多种卤素和给电子基的苯胺可以良好的收率得到相应的产物（3aa-3ia，3ra-3ta）。苄胺和4-氨基联苯（3ua-3va）在该体系下也是兼容的。此外，仲胺也是合适的底物，并以63-72%的收率得到目标产物（3wa-3xa）。
（来源：Green Chem.）
接着，作者考察了3-氨基吲唑底物的适用范围（Scheme 3）。当3-氨基吲唑的C-4位连有卤素、甲基或甲氧基时，反应可以47-91%的收率得到目标产物（3ab-3ae）。底物在C-5和6位引入取代基也能兼容该反应条件，并以良好的收率得到目标产物（3af-3ae）。然而，该催化体系并不适用于5-硝基-1H-吲哚-3-胺，可能是因为其电子云密度低（3ah）。
（来源：Green Chem.）
为了解该反应的机理，作者进行了一系列对照实验。向反应体系中加入自由基捕捉剂TEMPO时，能以68%的收率得到目标产物，这表明反应中可能并不涉及自由基过程（Scheme 5a）。其他的对照实验结果表明TBAI的碘离子不是反应的起始步骤，而是起到相转移催化剂作用（Scheme 5b）。条件c和d的结果表明I2和氧化剂对于反应的起始步骤至关重要。
（来源：Green Chem.）
基于上述实验结果和先前的报道，作者提出了该反应的合理机制（Scheme 6）。首先，在TBHP作用下， 2a经碘化形成N-碘代氨基吲唑A和HI。然后，中间体A经分子内亲核反应生成中间体B，接着富电子的1a亲核进攻B生成中间体C。随后，中间体C经过分子内的C-N键裂解得到D。最后，氧化剂将D氧化成为所需产物3aa。此外，TBHP氧化HI使得催化量的I2再生。
（来源：Green Chem.）
总结：作者成功发展了一种直接新颖的碘催化3-氨基吲唑与苯胺的N中心[1,2]重排反应。在简单的反应条件下，可以方便地以中等至优异的收率获得各种1,2,3-苯并三嗪，并且具有良好的官能团耐受性。值得注意的是，C-N键和N-N键的形成是同时进行的，而I2是一种廉价的原位生成N-卤胺的催化剂。
