苯炔是有机化学中一种活性反应物种，其中代表苯炔开创性的工作是Wittig和Huisgen对苯基锂和氟苯生成联苯锂的合理解释。Roberts的14C跟踪实验研究了芳基卤化物胺化反应的重排。苯炔的另一个重要反应，即[4+2]环加成反应，在有机合成中得到了广泛的应用。此外，在芳香化合物的一些反应中发现了苯炔物种，如氯苯水解（图1a），其中苯酚和副产物I-III与苯炔的中间产物一致。通过理论计算发现，除了三个副反应途径外[4+2]环加成也可能是一个竞争途径（图1b）。目前为止，只有一例作为次要副产物的苯炔与酚类[4+2]环加成反应，并且主要路径是邻位碳加成（Org. Lett. 2016, 18, 5596– 5599）。
图 1
结合前期的工作（Chem. Sci. 2019,10, 3840-3845），东京工业大学Ken Ohmori和Keisuke Suzuki在合成天然产物cavicularin的过程中，偶然发现了苯炔酚酸酯[4+2]环加成反应（图2）。最初的目的是通过分子内苯酚对位碳与苯炔加成，然后双烯酮-苯酚转移来构建二氢菲VI。令人惊讶的是1a（OTf, I）并没有得到预期的产物3，而是以优异的产率合成了环合产物2a。
图 2
条件优化
通过用nBuLi（THF，-78 °C，10 min）处理，C-O，C-S，C-N系链的底物1b-1d都可以进行环加成，得到相应的环合产物2b-2d。2d产率较低，可能由于氮对苯炔的竞争攻击（图3）。
图 3
此外，4（OTf, SiMe3）也可以做反应前体（图4）。考虑到底物1b-1d需要4-5步合成，作者开发了一种可切割系链溴代甲苯磺酰6a。用nBuLi（THF，-78°C）处理6a，分离并鉴定出两种产物为硅醚7a（23%）和二醇8a（26%），这两种产物是由正丁基阴离子切断7a的Si-O键形成的，如A所示（图5）。
图 4
图 5
通过优化（图6），当使用2.2当量nBuLi时，未生成7a，但生成55%的二醇8a，并且6a的回收率为18%，表明需要进一步增加nBuLi的用量。当使用3.5当量的nBuLi时，6a被完全消耗，以90%的产率产生8a。当使用2.2当量Ph3MgLi时，二醇9a的产率为95%。作者推断，原位生成的Ph2Mg具有足够的亲核性，足以裂解7a的Si-O键。
图 6
底物扩展
不同的取代基的芳基部分（MeO，F），不同取代的苯酚以及萘酚分别得到高产率的环合产物（图7）。二甲氧基取代的底物6d得到硅醚7b，由于空间位阻保留了硅氧键。此外，系链的长度会影响环合过程。当6i进行环加成以57%的产率得到醇10，6j的底物未检测到产物。
图 7
用Ph3MgLi处理6k和6l后，环加成得到相应的乙烯基醚VIII和VIII’不稳定，经NH4Cl淬灭，以适中的产率分别得到酮12a和12b，而用nBuLi（3.2当量，THF，0°C，10 min）在1 M HCl淬灭后，得到酮类13a（84%）和13b（91%）（图8）。
图 8
合成应用
对环合产物9a进行转化（图9）：（1）四丁基氟化铵脱硅，定量得到二醇14。（2）硅烷基相当于一个羟基，用tBuOOH（DMF，50°C）处理，Tamao-Fleming氧化得到苯酚15。（3）14的桥联烯烃溴化，芳基转移重排得到苯并双环[3.2.1]辛二烯酮16。
图 9
总结
作者开发了苯炔与酚酸酯的分子内环加成反应。各种系链可以适用该方法，其中可解离的Si-O系链显示出广泛的底物范围。
IntramolecularBenzyne–Phenolate [4+2] Cycloadditions. Hiroshi Takikawa, Arata Nishii, HiromuTakiguchi, Hirotoshi Yagishita, Masato Tanaka, Keiichi Hirano, MasanobuUchiyama, Ken Ohmori, Keisuke Suzuki. Angew. Chem. Int. Ed. 2020,DOI：10.1002/anie.202003131
