1. 前言
作为一种制备手性氨基化合物的重要手段，Ellman试剂--叔丁基亚磺酰胺正在得到越来越多的关注。亚磺酰衍生物作为一类手性化合物，其结构早已为人所关注，但其作为手性诱导试剂应用于不对称合成，却迟至20世纪八十年代才开始。而首先得到比较广泛使用的主要是对甲苯基亚磺酰基亚胺。虽然这一方法在应用上有一定的局限性，对它的深入探讨仍为后来的方法学研究提供了良好的基础。上世纪90年代末，Jonathan A. Ellman等研究了叔丁基亚磺酰胺的化学特性，在成功合成了该化合物之后，利用它了一系列的手性氨基化合物，使得这一试剂的应用研究迅速开展起来。
这一试剂在应用中的简便、高选择性的特点，使它可以广泛被用于各种氨基化合物以及多取代α-和β-氨基酸合成中。而将Ellman试剂的应用于固相有机合成的尝试，更使得在组合化学中平行地大量合成手性氨基化合物成为了可能。
2. 在合成α-烷基氨基化合物中的应用
2.1 亚磺酰亚胺的制备
利用Ellman试剂合成手性氨基化合物包含三个步骤：亚磺酰亚胺的制备，有机金属试剂的加成以及脱亚磺酰基。作为三步骤中的第一个环节，醛亚胺和酮亚胺的制备（Figure 1）是这一过程的关键步骤。对于醛亚胺，使用无水硫酸铜作为Lewis酸和除水剂，即可很方便的的将醛转化为亚胺。即使一些具有较大位阻如3c或活性较差的醛如3f和3g一样可以得到较高收率。而要制备酮亚胺时，则须使用钛酸酯如四乙氧基钛或四异丙氧基钛作为作为Lewis酸和除水剂。需要指出的是，此反应中所用的钛酸酯最好是新蒸的，其状态在常温下应为无色透明的液体，若其中出现白色固体，反应转化率将受到极大影响。相对醛而言，由酮制备亚胺的电性条件往往较差，但用其制备亚磺酰亚胺的方法一样得到了广泛的应用。即便是那些具有较大位阻亚胺如4c-e一样可以得到很高的转化率。制备酮亚胺时还有一个需要注意的特点，那就是可能形成顺反异构体。而顺反异构的亚胺对随后的亲核加成反应的非对映异构选择性造成直接影响。所幸由于叔丁基亚磺酰基的立体特性，E-型的异构体通常占绝对优势。尤其是当酮的两个烃基差别较大时，往往只有单一异构体生成（4a-e）。
2.2 α-取代-N-亚磺酰基胺的合成
2.2.1 格氏试剂对醛亚胺的加成
大量的研究证明，格氏试剂对亚磺酰醛亚胺的加成有着很好的收率和手性选择性。无论是烷基还是芳基的醛亚胺，甚至是那些含有α-H的醛亚胺如3e均能很好的与烷基、芳基以及烯基的格氏试剂反应，并得到高收率、高光学纯度的产品5。而且由于所产生的光学异构体为5的非对映体，可以被很方便地除去。
研究中发现，尽管可以在更低温度下反应，烷基锂在没有其他辅助试剂的情况下对亚磺酰醛亚胺加成的立体选择性远不如格氏试剂。因此，如果是需要制备非对映异构的N-亚磺酰基胺（有时需要在HPLC或TLC上对反应中的非对映异构体加以定位），这无疑是个好办法。
格氏试剂对亚磺酰醛亚胺的加成反应的立体选择性，可以通过反应的六员环过渡态机理来加以推理判断(Table 1)。在反应过程中，格氏试剂与亚磺酰醛亚胺结合形成类似1,4-加成的反应中间体，其中金属离子(Mg2+)与分子中的氧配位，格氏试剂的烃基进攻亚胺中的碳，从而形成一个六员环过度态。这一六员环的构型由叔丁基和R1决定，因此反应具有良好的立体选择性。实验证明，这一反应即使是在非配位性的溶剂中一样可以得到很高的选择性，这使金属离子配位机理得到了进一步的确认。
2.2.2 酮亚胺的还原
酮亚胺的还原可以作为格氏试剂加成方法的重要补充手段。在叔丁基亚磺酰胺在四乙氧基钛的催化下与酮缩合后，所得到的亚胺可用DIBA-H还原，同样可以得到化合物5(Eq.4)。也有文献中并不纯化4，而在缩合反应完毕后，直接向反应液中加入硼氢化钠得到的产品具有很好的收率和光学纯度(Figure 4)。通常单独使用硼氢化钠还原的立体选择性并不好。而在在这一反应中，前一步反应中剩余的四乙氧基钛作为lewis酸，可以大大提高反应的转化率和立体选择性。
2.2.3 有机金属化合物对叔丁基亚磺酰酮亚胺的加成
有机金属化合物对叔丁基亚磺酰酮亚胺加成提供了一个制备叔碳胺的简捷有效的方法,并有人已经用这种方法尝试了相应的胺的制备。但遗憾的是，直接用格式试剂或锂试剂的加成时，其产品的立体构型受溶剂、底物、反应物以及加入的Lewis酸的种类的影响很大。Figure 5中的反应即是这一现象。
而用AlMe3对叔丁基亚磺酰酮亚胺进行预配位，随后用锂试剂加成通常可以得到较好的反应选择性和收率。
2.2.4 三氟甲基的引入
通常来讲，制备α-三氟甲基的胺是比较困难的。而用TMSCF3对亚磺酰醛亚胺加成可以得到很好立体选择性的较高收率的产品。由于其中不存在金属配位作用，我们用Newman投影式来描述反应机理（Figure 5），这样就可以很清楚的判断反应的立体选择性。
后来Wei Xu等则尝试了CF3I作为三氟甲基供体的方法，在TDAE的存在下，也得到了较好的结果。同时也有人设想用带有三氟乙基的醛酮制备Schiff碱，随后引入其他基团的方法，这显然也是一条不错的路线。Vouy, L. T. 等就使用水合的三氟乙醛作为起始物，来制备三氟乙胺衍生物。他们尝试了不同的溶剂和催化剂组合，也得到较好的结果。其中在引入苯基时，用DCM-AlMe3体系，可以得到51%的收率和90：10 的异构体比例。
2.2.5 氰基的引入
Mabic和Cordi尝试了向亚磺酰醛亚胺上引入氰基。他们分别尝试了Et2AlCN+ i-PrOH和TMSCN体系，其中Et2AlCN+ i-PrOH体系获得了很好的收率和立体选择性。其反应机理也可以象三氟甲基的引入一样通过Newman投影式来说明。而TMSCN体系中立体选择性受催化剂影响很大，其中TMSCN+Sc(OTF)3的条件也可以得到很好的立体选择性。
而Davis研究了Et2AlCN对亚磺酰酮亚胺的加成，他们用类似的操作，同样得到了较为理想的结果，实现了较好的立体选择性。
由于氰基可以很方便的被转化为很多其他基团，如氨基、酯基、酸等，其引入方法的开发，无疑将具有良好的应用前景。
2.3 亚磺酰基的脱去
亚磺酰基的性质接近于Boc，对碱比较稳定（可以耐受酯类的碱水解条件），而对酸很敏感，可以用做氨基的保护基。脱亚磺酰基时，可以将底物在质子溶剂（如甲醇等）或二氧六环中用氯化氢处理，通常室温下搅拌过夜即可定量地得到6。所用的氯化氢的量只需在化学计量比以上即可。所得的产品可以通过重结晶（甲醇+乙醚或乙酸乙酯等）或碱化后柱层析提纯。
3 叔丁基亚磺酰亚胺制备几类常见手性化合物中的应用
3.1 α-氨基酸的制备
制备α-氨基酸的最直接的方法是相应的氰基化合物的酸水解。氰基化合物可以通过柱层析得到单一异构体，酸水解又可保持其构型，因而这一方法无疑是十分方便的。
与此同时，Ellman等人又开发了另一种方法来合成一些合成难度大的α,α-二取代的氨基酸。在对呋喃环氧化开环的同时，亚磺酰基被转化为磺酰基，得到BUS保护的（N-tert-butanesulfonyl）α,α-二取代的氨基酸.。BUS是一个十分有用的氨基保护基，这种保护基对碱稳定而对酸敏感。更重要的是，即使它保护的是位阻很大的氨基酸，其成肽反应仍可以在标准条件下进行。
3.2 β-氨基酸的制备
尽管之前已经有一些方法可以制备β-氨基酸，通用的高效制备多取代β-氨基酸的方法仍然未能找到。利用烯醇化的钛酸酯对叔丁基亚磺酰亚胺的加成可以看成是第一个通用方法。
3.2 1,2-氨基醇的制备
Merck的James C. Barrow 等和Tang T. P.首先利用Ellman Reagent合成了这类化合物。他们首先用前面所述的常规的有机金属试剂对亚磺酰亚胺加成的方法制备了2-氨基的醚。随后又用同样方法制得了邻氨基的硅醚和苄醚，在脱去保护基后，很方便地得到了1,2-氨基醇。有意思的是，这一带有α-醚的亚磺酰亚胺的加成反应立体选择性与α-位没有配位原子（如氧等）的底物完全相反，无论所用的加成试剂是格氏试剂还是烃基锂试剂。
3.3 1,3-氨基醇的制备
Schiff碱的α-氢有较强的酸性。将具有α-氢的叔丁基亚磺酰亚胺用LDA和溴化镁处理后，与醛或酮反应即可得到β-羟基叔丁基亚磺酰亚胺17。此反应由于手性的叔丁基亚磺酰基的存在，同样具有很好的立体选择性。得到的β-羟基叔丁基亚磺酰亚胺17可以有多种用途。在对其进行还原时，使用不同配位性质的还原剂可以得到立体选择性不同产品。例如，使用三乙基硼氢化锂做还原剂时，还原剂首先和羟基结合。由于所形成的基团很大，使得亚胺的还原只能反式进行，得到反式产品18。而使用邻苯二酚硼烷做还原剂时，硼烷可以同时与羟基的氧和亚胺的氮配位，因此还原主要在顺式进行，得到顺式的19（Figure 13）。
3.4 手性的N-叔丁基亚磺酰亚胺在不对称催化中的应用
Jacobsen等人首先从理论上探讨了亚磺酰基金属配合物作为Lewis酸在催化D-A反应中应用的可行性。随后Evans, D. A等人尝试了利用铜盐和N-叔丁基亚磺酰亚胺衍生物作为手性催化剂的D-A反应，获得了很好的收率和立体选择性。Tsujimoto等人进一步研究发现这一类催化剂即使对位阻很大的反应物一样有效。
4. 叔丁基亚磺酰亚胺用于不对称合成中的影响因素
在前面我们已经提到，有些反应的立体选择性受底物、反应物、催化剂影响比较大。上海有机所的王华等人则利用三氟甲基酮为起始原料尝试制备含三氟甲基的α-氨基酸时，对溶剂对反应选择性的影响也进行了探讨，证明不同的溶剂对的确有些反应的选择性具有很大影响。
5. Ellman 试剂的制备
以前国内使用的Ellman试剂均来自于进口，价格相对较贵。但是根据文献其实际的制备过程比较简单（Figure 14）。起始原料20又是石油提炼过程中的副产品，价格比较便宜。现在国内供应商很多，都是易得的商业化产品。
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