2,4-二氯嘧啶类化合物的选择性-上海纳孚生物科技有限公司

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2,4-二氯嘧啶类化合物的选择性

嘧啶类衍生物是有机合成化学家在药物化学研究工作中经常遇到的一类化合物，很多化合物的合成往往以2,4-二氯嘧啶类化合物为起始原料或者关键中间体。因此在工作中我们常常遇到这样一个问题：如何在2,4-二氯嘧啶类化合物上选择性的生成2-位或者4-位的取代产物？很多文献中都提到2,4-二氯嘧啶类化合物上4-位反应活性往往高于2-位，但是在工作中我们发现，2/4-位的选择性与不同取代基及反应条件有着非常紧密的关系。本文将为大家总结一下不同取代基以及不同条件对其选择性的影响，期望在路线设计和问题解决方面能够对大家有所帮助。

简单多卤嘧啶的一般选择性规律

对于2,4,5-三氯嘧啶，不同位置的氯在SNAr以及各类催化反应中活性有着明显的规律性，如下图Figure 1所示^[1]，其SNAr以及Pd催化反应中活性顺序为:4-Cl > 2-Cl >> 5-Cl。其在Sonogashira反应中4-Cl与2-Cl活性相差不大。

在实际工作中，如果希望在设计路线时调整位置的选择性，可以在Cl/Br/I/MeS/MeSO₂之间进行官能团转化以改变选择性，如Figure 2所示，当5-Cl替换为5-Br时2,5-位的Pd催化反应顺序发生改变，即：5-Br> 2-Cl；当5-位变成I，则活性变为5-I > 4-Cl > 2-Cl^[7,8,9,10]，在锂卤交换反应中5-I活性也是最好的^[11]。4-Cl/MeS互换策略在合成中也是一个有非常多应用的策略^[5]，如Figure 3所示。

在实际工作中我们遇到的情况往往更加复杂，取代基/反应条件往往对选择性有着非常大的影响，因此本文接下来将会重点讨论种种令化学家们想不到的意外情况。

6-位取SNAr反应的影响

在日常工作中我们发现当2,4-二氯嘧啶类化合物的6-位上取代基发生变化时，其选择性往往有明显的变化，其中一个例子是6-位酰胺（RCOR¹N-Pyrimidine）与磺酰胺(RSO₂R¹N-Pyrimidine)取代基在碱性条件下进行脂肪胺的SNAr反应时，选择性完全不同。经过查阅大量文献，我们发现以下规律：当6-位取代基为强供电基时，2-位取代产物占优势；随着取代基供电性减弱，4-位取代的产物增加；取代基为弱供电基或吸电子基时，4-位取代产物将占优势。

Table 1 示例如下^{[12,13,14,15]} :

当6-位取代基为弱供电基时，提高反应温度也可增加2-位取代产物比例。当6-位取代基为强供电基时，提高反应温度，产物选择性变化不大。另外相比较于碱性条件下的SNAr反应，Buchwald反应一定程度上会提高4-位产物的比例^[1]。在文章最后，我们将会与大家分享一个例子。

如果希望获得更多2-或4-位的选择性产物，可以通过调节6-位氨基取代基的吸供电效应，相应可以提高2-或4-位的选择性产物。有文章^[2]对这一合成策略进行了报道，作者指出当6-位是氨基供电基时，2/4-位取代过量可超过90%，但是当氨基上引入Boc时，2/4-位取代过量将小于32%，如下例Scheme 1,Table 2所示：

5-位取代基对于SNAr/Pd催化反应的影响

当嘧啶环5-位有取代基时，多数情况下依旧是4-位取代产物占优势。但最近有文章发现在很多情况下可以通过调节反应条件或者嘧啶环结构特征来提高2-位取代产物选择性。

通过路易斯酸催化调整SNAr选择性^[3]

有研究人员发现通过添加Lewis酸可提高2,4-二氯嘧啶中2-位选择性取代产物，尤其对于5-位取代基是CF₃的情况，其中ZnCl₂效果最好，CuCl₂和AgOTf也能明显改变选择性。但是质子酸则无法起到相同的催化效果。

从Scheme 2可以看出，当加入路易斯酸ZnCl₂后，大部分2,4-二氯嘧啶类化合物发生取代反应时，2-位选择性明显增加，其中5-CF₃底物可以达到95:5，然而该条件对5-Cl底物没有影响。

文章同时指出，对于与ZnCl₂络合能力比较强的B系列胺，需要多加1个当量的ZnCl₂并延长反应时间来提高选择性及收率。

叔胺作亲核试剂改变5-取代嘧啶底物SNAr选择性^[4]

有文献报道，采用叔胺进行SNAr反应也可明显改变5-(NO₂/CF₃/CN)-2,4-二氯嘧啶类底物的反应选择性，提高生成2-位取代产物的比例，研究人员认为位阻效应在此可能起到了重要作用^[6]。

如Table 4所示，反应的第二阶段会发生RCl消除，一般低沸点的MeCl更容易消除（Entry 5例外）。但是文章发现苄基，烯丙基存在时，较甲基相比更容易离去。同时，位阻太大的三级胺不能发生该反应，例如：DIEA，Bn₃N和Cy₃N。

5-位的位阻效应影响SNAr/Pd催化的选择性^[5]

有研究人员发现，在Pd催化条件下的芳香胺和碱性条件下的脂肪胺与5-TMS等底物进行取代反应时，TMS等大位阻取代基会大大减少4位取代产物的比例。

细节决定结果—杂质改变选择性的案例分享

尽管我们谈到了很多特定条件下的选择性，然而在实际工作中，我们仍需密切关注具体的反应条件，原料纯度，温度，试剂当量，加料顺序等等对选择性的影响。切忌在没有对具体细节进行深入分析的情况下，盲从文献。有文章^[1]指出，在他们的研究工作中发现某些微量杂质对反应的选择性产生了明显的影响。如下图Scheme 6所示：

作者指出，使用硅胶柱纯化后的Suzuki反应中间体3进行下一步取代反应时，4-位与2-位的取代比例为7：3左右，作者筛选了两个条件，得到的结果是一致的。然而，当使用重结晶纯化的中间体3在THF/LiHMDS的条件下进行反应时，4a/5a的比例达到了惊人的99：1，而且反应能在不到0.5小时完成，4a的收率达到了95%，反应的选择性和速度发生了明显的变化。作者猜想，这可能是由于上一步生成了微量的杂质6，而重结晶可能无法除掉杂质6，进而影响了下一步反应，使得SNAr反应变成了Buchwald反应。

为验证该猜想，作者使用硅胶柱纯化过的3，加入2 mol%的6重复了该反应，得到与使用重结晶纯化法的原料进行该反应一致的结果。因此在此基础上，作者又进行了一系列催化剂筛选，最终发现Pd(OAc)₂/dppb的结果最好（99: 1）。作者使用这一条件筛选了一系列二级胺，发现脂肪类二级胺能达到50：1，芳胺也可达到>10：1的选择性。