众所周知，多环二萜化合物具有许多重要的生物活性，但由于其结构的复杂性，从而导致获取这些分子是极具挑战性的。其三个天然产物的主要结构差异在于它们的C环和D环的碳环结构不同，氧化裁剪和氧化后的重排可以发生在氧化最小的碳环骨架上，从而导致在三种天然产物中发现巨大的多样性。尽管最近发现萜烯合成酶参与了这些化合物的生成，但大多数负责随后裁剪的氧合酶尚未被识别，这种限制使合成难以进入这些结构。同时由于缺乏用于支架修饰的化学工具，半合成途径也受到限制。近日，美国斯克利普斯研究所（TSRI）Hans Renata教授团队（通讯作者）开发了一种化学酶合成策略，通过策略性地结合化学和酶促氧化方法的混合氧化方法来得到高度氧化的二萜化合物。这种方法可以选择性氧化亲本碳环上先前无法接近的位点，并使非生物骨架重排到其他基础结构。该策略的关键特征是应用远程生物催化羟基化的混合氧化方法的研究和“指导性”C-H氧化方法，以适应以前的各种使用纯化学方法无法达到的氧化方式。在C-H功能化在天然产物合成中的应用中，每一种氧化策略都是独立使用的，从而说明了以协同方式组合的价值。具体来讲，从ent-steviol中以10步或更少的步骤合成了9种具有丰富氧合模式和骨架多样性的复杂天然产物。相关研究成果以“Divergent synthesis of complex diterpenes through a hybrid oxidative approach”为题于2020年8月14日在线发表于Science上。
图一、复杂ent-kaurane，ent-atisane和ent-trachylobane二萜化合物
图二、三种酶PtmO6，PtmO5-RhFRed和BM3 MERO1 M177A，分别用于C7，C11和C2的位点选择性氧化
图三、PtmO6在化学酶合成中的应用
图四、PtmO5-RhFRED在化学酶合成中的应用
图五、通过非生物骨架重排和混合氧化法合成复杂的天然产物
文献链接：“Divergent synthesis of complex diterpenes through a hybrid oxidative approach”(Science，2020，10.1126/science.abb8271)
