氟原子特殊的物理及化学性质使得单氟及二氟烷基化合物在药物化学、农药化学及材料领域都有着重要作用。发展高效合成此类化合物的新方法一直是有机化学家关心的课题。在众多合成方案中，利用三氟甲基的脱氟过程已被证实是一种可行策略；但是如何实现三氟甲基的选择性脱氟却是该领域存在的一个经典难题，这是因为随着三氟甲基氟原子的取代，剩余碳氟键键能会逐渐降低，所以选择性停留在某一阶段就极其困难。机理上来讲，三氟甲基的脱氟一般是经过极性中间体机理或者自由基中间体机理（图1A）。对于自由基机理，由于碳氟键键能极高，所以通过碳氟键的简单均裂往往并不可行。但是通过单电子转移机理，吸电子的三氟甲基基团可以被还原为三氟甲基负离子自由基中间体；随后通过氟离子的离去而生成碳自由基，进而可以利用该碳自由基中间体实现目标官能团化。随着氟原子的取代，虽然碳氟键键能逐渐降低，但是其氧化能力也逐渐减弱，所以在合适的还原条件下就有可能使反应选择性停留在某一阶段。在自由基化学中，对于富电子自由基，当其邻位碳原子带有合适的离去基团时，该富电子自由基就可以作为还原剂还原邻位的碳原子而自身变为碳正离子，从而实现形式上自由基中心的迁移，即所谓的“Spin–Center Shift (SCS)” （图1B）。由于羰基a位的三氟甲基和普通三氟甲基相比本身更容易被还原，所以如果能找到一个合适的条件把羰基转化为相应的碳自由基，那么该碳自由基就可以通过SCS机理还原邻位的碳氟键，从而实现碳氟键的官能团化。在此思路引导下，中国科学技术大学汪义丰课题组和UCLA Houk课题组合作报道了一个通过自由基中间体机理，选择性官能团化三氟乙酰胺及酯中三氟甲基的新策略（图1c）。该工作近期发表在《Science》上。图1：研究背景及该文工作。图片来源：Science在过去十年中，被NHC卡宾稳定的硼烷受到了越来越多的关注。和传统硼烷相比，与NHC配位的硼烷由于不具有空的P轨道而格外稳定，从而使得其操作极其方便。尽管NHC硼烷并不具有路易斯酸性，但是其B-H键却可以用来产生自由基进行一系列自由基加成反应；另外由于NHC的给电子性质，所以通过NHC硼烷产生的硼自由基为富电子自由基，具有亲核性。除了NHC外，其他电子给体包含三价磷及胺也可以用来稳定硼烷。考虑到富电子硼自由基的一系列特点，作者决定尝试利用其作为自由基给体和羰基作用。通过一系列对比试验，作者发现由4-氮，氮二甲基吡啶（DMAP）稳定的硼烷产生的硼自由基可以与酰胺的氧原子作用，实现目标碳氟键的断裂。总结来说，当利用三氟乙酰胺或者酯1为底物时，通过利用DMAP–BH3 （1.5 equiv）为硼自由基前体，TBHN（20 mol%）为自由基引发剂，硫酚（20 mol%）为氢原子转移催化剂，二水合磷酸二氢钠（1.2 equiv）为碱，在乙腈为溶剂时，1可以实现单个氟原子的还原；而在利用1,4-dioxane作为反应溶剂时，通过增加DMAP–BH3（3.0 equiv）和二水合磷酸二氢钠 （1.2 equiv）的用量，利用TBHN（20 mol%）及硫酚（20 mol%）则可以实现双氟原子的还原（图2）。进一步的底物研究表明，该还原反应可以适用于酰胺及酯，同时能够兼容不同的官能团，包含苯环上的CF3（1d）、苯环上的氟原子（1e）、苯环上的氯原子（1f）、缩酮（1h）、保护的氨基（1j-1l）、双键（1m）、普通酯基（1r）等，这些还原反应的收率中等到优秀（34%-92%）。需要指出的是，和酰胺相比，酯类底物路易斯碱性较弱，所以其反应活性相比酰胺也较差（图2）。图2：脱氟氢化反应底物范围。图片来源：Science除了碳氟键的直接还原外，作者发现碳氟键生成的自由基也可以与烯烃反应生成新的碳碳键（图3）。由于生成的碳自由基为缺电子自由基，所以其可以与各种苯乙烯及富电子烯烃反应生成自由基中间体，然后通过氢转移生成最终自由基加成产物。总的来说，由于该反应为自由基反应，所以其可以兼容常见的极性官能团及各种杂环，烯烃可以为苯乙烯、烯醇醚及普通烯烃（图3A，3B）；羰基化合物可以为酰胺和酯（图3A，3B，3C）；该偶联反应也可以用来修饰复杂的药物分子和天然产物（图3D）。进一步研究表明，当含有2个氟原子的2或者5作为反应底物时，在同样的烯烃偶联条件下，2也可以与不同烯烃进行反应生成偶联产物（图4A，4B）。图3：脱氟偶联反应底物范围。图片来源：Science图4：二氟羰基底物的官能团化。图片来源：Science作者随后对于合成得到的产物做了进一步衍生化（图5）。在硼烷还原条件下，在碳氟键保持的前提下酰胺可以被选择性还原为胺（图5A）。对于酯类产物5aa，其可以与格式试剂反应生成11；被氢化铝锂还原得到一级醇12；可以通过多步反应得到二级胺13；通过两步反应与格式试剂反应生成甲基酮14（图5B）。这些例子说明了该方法可以用来合成各种含有氟原子的化合物。为了进一步研究反应机理，作者选择了烯烃15及17为偶联底物。在标准反应条件下作者发现反应生成了开环产物16及18，从而说明了反应是经过了一个自由基加成机理（图6A）。随后，作者提出了如下的碳氟键断裂机理：在自由基引发剂的作用下，DMAP硼烷被转化为硼自由基；随后硼自由基与酰胺或者酯的羰基氧反应生成硼氧键，而羰基碳则变为自由基Int-2，随后通过自由基迁移得到了中间体Int-3（图6B）。在Int-3的基础上，作者进一步解释了自由基被还原及参与碳碳键生成的反应机理：Int-3可以与硫酚反应得到19，与水反应生成还原产物2a；通过类似的反应机理，2a中的一个碳氟键可以进一步被还原；同样，Int-3可以与双键进行加成反应得到自由基中间体Int-7，通过氢原子转移生成20，然后与水作用得到偶联产物5a；通过类似的反应机理，5a可以进一步被还原为碳自由基参与反应（图6C）。在这些机理假设的基础上，作者对反应的可能路径进行了DFT计算（图7）。结果表明，在硼自由基加成过程，硼自由基对酰胺的加成为放热过程，同时自由基迁移过程为整个反应的决速步骤；在氢转移过程，自由基对双键的加成不可逆同时具有较低的活化能，所以与直接的氢转移过程相比，自由基对双键的加成为主反应（图7A）。另外反应中添加钠例子对于碳氟键的断裂也有促进作用（图7B）。通过对电荷转移过程进行计算，作者发现离去的氟离子带负电荷而没有单电子属性，证实了碳氟键的断裂为异裂过程（图7C）。作者对含有不同氟原子的酰胺类底物进行了计算，发现随着氟原子数的减少，碳氟键键能降低，其进行自由基迁移的能垒也逐渐降低；该计算结果表明还原反应不应停留在二氟或者单氟阶段，但是这个和实验结果相违背（图7D）。为了解释这一矛盾，作者推测含有更多氟原子的底物由于更缺电子，其与富电子的硼自由基结合时更为容易从而使得反应具有选择性；这一猜测也通过计算得到了证实（图7E）。
总结：在这篇文章中，汪义丰课题组和Houk课题组报道了一个利用三氟甲基酰胺及酯通过脱氟过程合成二氟及单氟化合物的新方法。该方法利用了硼自由基能够与酰胺及酯羰基结合生成羰基碳自由基，而该碳自由基可以通过自由基迁移还原邻位碳氟键。在还原条件下，通过碳氟键的异裂，碳氟键被转化为碳自由基，随后通过氢转移或者自由基加成实现碳氟键的官能团化。该方法能够兼容不同的官能团及杂环，具有极强的实用价值。更重要的是，该方法巧妙结合了硼自由基与酰胺基团的反应特性，为酰胺化学及硼化学的发展提供了新思路。https://science.sciencemag.org/content/early/2021/03/03/science.abg0781/tab-article-infoYu, Y.-J.; Zhang, F.-L.; Peng, T.-Y.; Wang, C.-L.; Cheng, J.; Chen, C.; Houk, K. N.; Wang, Y.-F. Sequential C–F bond functionalizations of trifluoroacetamides and acetates via spin-center shifts. Science 2021, eabg0781.DOI：10.1126/science.abg0781
