大环分子macrocycles通常受到构象约束，并且大环中取代基的大小会赋予分子平面手性，而很多平面手性是分子功能化的必须构象。预测何时会出现平面手性以及有机合成平面手性困难重重。本文在前期研究的基础上，挖掘成熟的脂肪酶CALB在对映和阻转选择性生物催化平面手性大环化合物的能力。此方法可使简单的结构单元以高对映选择性形成大环，并允许人们进一步修饰形成具有各种结构特征的大环分子。
背景1：动态动力学拆分(dynamic kinetic resolution, DKR)是一项涉及过渡金属催化和生物催化协同工作的策略。据文献报道，该方法涉及一种过渡金属络合物催化底物（通常是仲醇或胺）的外消旋作用，以及一种酶（通常是脂肪酶）选择性地酰化一种对映异构体，随后经脱酰作用获得所需的醇和胺（图C）。
大环化合物能够显示拓展的分子框架，同时保留一定的构象特征，且分子框架的尺寸会限制芳香族单元在骨架内的旋转。天然产物萜烯和大环肽中的平面手性现象很常见，在药物发现中，阻转异构现象变得越来越明显（图1）。然而这类化合物在有机合成中面临着艰巨的挑战，即必须形成刚性的同时赋予高度的对映体选择性。因此，阻转选择性的大环化是罕见的，而在环烷的形成过程中利用催化诱导不对称的情况更为少见。
Fig. 1. Examples of planar chiral macrocycles in natural products and pharmaceuticals
该课题组前期发现Candida antarctica lipase B (CALB)在仲醇的DKR中获得成功，本文在苄基二醇的大环内酯化中使用了该酶（图2A）。作者首先测试了具有未取代芳族核（1a）的分子，并以合理的收率获得所需的非手性大环2a，接着测试了芳香基团取代的环化影响，发现使用较大的溴取代基（二醇1c）进行大环化的成功率最低。随后作者重新设计了芳香族母核取代的起始二醇（图2B中的5），结果以良好的收率和高对映选择性获得了所需的对环环烷6。尽管降低温度会降低6的收率，但升高温度不会对收率产生任何有利影响，也不会降低总对映体纯度。
Fig. 2. Biocatalytic synthesis of planar chiral macrocycles employing a lipase CALB. (A and B) Development of the biocatalytic macrocyclization.为了检测的CALB催化能力，研究人员测试了其对不同底物(如：芳香环取代基、长链端二酸)的活性，发现该脂肪酶都以一定的对映和阻转选择性催化相应的大环产物的形成。
Fig. 3. Scope of the biocatalytic macrocyclization to afford planar chiral cyclophanes.
随着对环境问题的普遍了解，生物催化可以提供创新的解决方案。通过生物催化DKR工艺获得平面手性环烷具有巨大潜力：市售脂肪酶的热稳定性和高对映选择性使其成为大环化工艺的理想选择，且使用简单结构单元便可以快速建立手性复杂性。本文利用常见的二酸或二酯作为连接基，使用脂肪酶CALB将芳香族二醇顺序酰化作用来进行大环化，而芳香族二醇可进行多样化，此策略将为药物开发提供便利。
来源：遇见生物
