目前, 手性配体辅助钯催化的区域和对映选择性碳氢键活化是过渡金属催化的前沿领域. 在过去的十年中, 它作为一种越来越重要的合成工具, 用于合成含有各种不对称元素(中心手性、轴手性和平面手性)的手性分子, 也是快速构建各种碳碳键和碳杂原子键的最有效方法之一. 中国科学院福建物质结构研究所苏伟平、洪茂椿团队介绍了一些典型手性配体在钯催化不对称sp2和sp3碳氢键活化/官能团化反应中的应用, 如单齿配体亚磷酰胺、手性磷酸(CPAs)和双功能氮端单保护的氨基酸(MPAAs)配体; 探讨了这些手性配体辅助催化反应的创新性和特点, 在理清这一研究领域发展脉络的同时, 展望了未来研究工作的方向. 此外, 本文还介绍了这一不对称合成策略在天然产物、药物分子全合成中的应用.
从简单且来源丰富的原料出发合成复杂、高附加值的分子一直是有机合成化学的核心任务, 近二十年来, 围绕这一核心任务发展起来的惰性碳氢键活化/官能团化研究进展迅速, 不断为合成化学贡献新方法、新反应、新思路. 从理论上讲, 碳氢键的直接官能团化代表了一种便捷的、原子和步骤经济的合成策略, 有可能从根本上改变逆合成分析的固有逻辑. 特别是过渡金属催化的位置和立体选择性碳氢键活化/官能团化反应, 是构筑碳碳键、碳杂原子键, 从简单前体快速生成结构复杂化合物的可行方法, 已经在天然产物和药物的合成中得到了应用.钯是(立体选择性)碳氢键活化反应最常用的过渡金属, 这一领域有三种被广泛认可的催化循环机制——Pd(0)/Pd(II)、Pd(II)/Pd(0)和Pd(II)/Pd(IV). 其中Pd(0)/Pd(II)循环机制大多在分子内反应得以实现, Pd(0)先与卤代芳烃发生氧化加成形成Pd(II), 再与分子内靠近的位点发生碳氢键活化; 后两种机制往往需要导向基团将Pd(II)定位到需要活化的位置. 半个世纪之前, 科学家就已经注意到羧酸盐对sp2碳钯键形成的促进作用, 这一过程是碳氢键活化的基础, 依据不同的实验结果, 先后报道了三种主要的过渡态假说, 即历经芳基正离子的亲电钯化、历经Pd(II)/Pd(IV)的氧化加成和碳酸盐/羧酸盐协同脱质子. 在此基础上, 近年来结合辅助计算逐渐形成了协同金属化/去质子化(CMD)作用机理.配体的使用在碳氢键活化反应中起到举足轻重的作用: 通过与金属配位可以改变其结构和反应性, 降低反应的活化能; 手性配体通过自身的电子和空间位阻效应, 与底物、催化剂等配合实现反应的位置和立体选择性; 有的配体还可以提高金属催化剂在有机溶剂中的溶解度, 稳定催化剂, 保持反应体系中活性物种的浓度. 总之, 配体可以辅助调节、控制碳氢键裂解以及碳碳键或碳杂原子键的形成.
中国科学院福建物质结构研究所苏伟平、洪茂椿团队聚焦几类典型的手性配体——手性亚磷酰胺与磷酸, 以及氮端单保护的氨基酸在不对称钯催化碳氢键活化反应中的应用, 概述十余年来这一领域的发展情况以及面临的挑战（见下图）. 除了文中介绍的手性配体、手性二茂铁等高价值分子的不对称合成, 科学家还在合成策略上不断创新, 出现了如基于非共价键作用的配体模板、手性瞬态导向基团等一些新的研究方向, 为优化反应的位置和立体选择性, 降低预制导向基团的解离或转化难度, 拓展底物适用范围, 减少配体和催化剂的消耗, 降低成键或成环难度, 发展更具合成价值的新反应, 提供了新的思路.
图1 手性配体在钯催化不对称碳氢键活化反应中的应用
本文近期发表于《中国科学：化学》——“C−H键催化活化专刊”，点击下方链接或“阅读原文”可读全文：杜宇, 黄永亮, 高越, 沈慧, 苏伟平, 洪茂椿. 手性配体在钯催化不对称碳氢键活化反应中的应用，中国科学：化学, 2021, 51(2): 123-143
