氘代药物是研究和确定生物代谢产物的重要诊断工具。而向药物分子结构中引入C-D键，通常需要多步反应，往往涉及到不饱和或卤代中间体的还原。由于金属有机催化在C-H键活化中的应用，使得化合物的C-H键可以直接发生氢同位素交换（Hydrogen Isotope Exchange, HIE）而引入氘原子。另一方面，在最畅销的上市药物中，含有N-烷基胺单元的药物占50%以上，因此对其C(sp3)-H键的HIE反应具有很大的需求。Beller通过基于Ru的Shvo催化剂实现了一些药物分子的α-和β-氨基C-H键的氘代（图1A， J. Am. Chem. Soc., 2012, 134, 12239）；MacMillan通过光氧化还原催化的方法实现了含有N-烷基胺单元药物分子的α-氘代和α-氚代（图1B，Science, 2017, 358, 1182, ）。用廉价的氘源和非贵金属催化剂对含有Lewis酸、碱敏感官能团的药物分子中活性差的β-氨基C(sp3)−H键位点选择性氘代，这仍然是一个巨大的挑战。
图1. 生物活性胺C-H键氘代。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
最近，波士顿学院的Masayuki Wasa课题组报道了Lewis酸B(C6F5)3和Brønsted碱N-烷基胺催化体系对生物活性分子β-氨基C-H键的氘代反应（图1C），该反应中的酸/碱催化剂一方面将药物分子转化为相应的烯胺，另一方面促进丙酮-d6脱氘生成氘代铵离子，最终实现了药物分子中β-氨基C-H键高效转化为C-D键。该文章发表于J. Am. Chem. Soc.杂志。图2. 条件筛选。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
作者首先对催化剂组合B(C6F5)3和各种Brønsted碱进行了筛选（图2），结果表明在NEt3、NBn3或1,2,2,6,6-五甲基哌啶（PMP）的条件下，维拉帕米（verapamil）1a、丙酮-d6 2和甲苯在125 ℃反应1 h均能够以 > 90%的收率得到3a，其中16-34%的β-氨基C-H键发生了氘代。当使用碱性更强的Brønsted碱DBU，没有观察到氘代反应发生。然而，当反应中不加Brønsted碱时，仍然在C2和C4位置分别有21%和35%的C-H键转化为C-D键，这表明N-烷基胺1a或3a可以作为Brønsted碱促进亚胺离子的去质子化。温度对氘代产物的形成影响较大，高温有助于氘代发生（100 ℃ vs. 150 ℃）。当将B(C6F5)3的量增加到10 mol %并且分两批等份加入时，可以得到β-氨基C-H键 > 95%被氘代的产物3a。如果不加B(C6F5)3，使用空间位阻较小的BF3或Lewis酸性较弱的BPh3，则没有氘代产物形成。实验结果也表明了强酸性B(C6F5)3与具有一定空间位阻且富含电子的N-烷基胺可以构成最有效催化组合（关于类似酸碱对的催化体系，感兴趣的读者可以查阅“frustrated Lewis pair”相关文献）。图3. 底物的范围。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
药物分子（1a-1j）中链状β-氨基C-H键在优化的条件下可以被有效的氘代（图3），同时它还能对化合物中Lewis酸敏感的官能团具有好的兼容性。除1a-1j的N-烷基胺单元外，还可耐受氰基（1a）、酯基（1b）、酰胺基（1d-1f）和羰基（1j），经硅胶层析色谱分离纯化后，以77~ > 95%的收率得到氘代的产物3a-3j。此外，通过1H-NMR对未纯化的混合物进行分析，药物分子中具有酸性的α-羰基C-H键也发生了氘代（3d、3f和3j），然而在对3d纯化的过程中，α-羰基C-D键发生了H-D交换，重新生成C-H键。
对于底物中β-氨基C-H键具有不同的电子和位阻环境（1a-1d、1g、1h、1j），氘代情况也不相同。1a中苄位的C2-H键和非苄位的C4-H键均以 > 95%的收率转化为C-D键，但非苄位的C4-H键氘代效率更高（图2，entries 5-9）。双环胺1b中90%的C2'-H键转化为C-D键，而酯基邻位的C1-H键只有23%转化为C-D键；同样在clomiphene 1c中，90%的C2'-H键转换为C2'-D键，但酚羟基邻位C1-H键仅仅有15%转化为C-D键。
此外，当底物含有保护基时，氘代的效果更优。例如，具有酸性酰胺N-H键lidocaine 1e，80%的β-C-H键被转化为C-D键得到3e；而对其酰胺N-H键进行N-苄基保护，得到的3f中96%的β-氨基C-H键被氘代，α-羰基C-H键也有9%转化为C-D键。同样在二级胺cinacalcet 1g中，以63%的C2-H键和8%的C2'-H键氘代得到产物3g，而N-苄基保护的cinacalcet 3h选择性的得到 > 98%的β-氨基C2-D产物。由于二级胺nortriptyline 1i和propafenone 1j的空间位阻较小，它们与丙酮-d6不能发生反应，当其N-H键被二苯甲基保护后，则很容易生成3i和3j。图4. 底物的范围。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
作者随后对含环状β-氨基C-H键的药物分子进行了考察（图4）。各种对Lewis酸敏感的杂环，例如哌啶（1k-1q）、1,4-二氮杂环（1r）、哌嗪（1s）、噻吩（1k、1l）、茚满酮（1m）、苯并二恶茂（1o、1p）、苯并噻吩（1q）、苯并咪唑（1r），含有这些杂环的药物分子均能以85 ~ > 95%的收率得到相应的氘代产物。clopidogrel（1k）、prasugrel（1l）、donepezil（1m）中β-氨基C-H键和能够烯醇化的α-羰基C-H键均被高效的氘代，但是3l中酸性α-羰基C-D键在纯化过程中重新形成了C-H键。bupivacaine（1n）的酸性α-酰胺C-H键没有被氘代，raloxifene （1q）中含有链状和环状β-氨基C-H键，其中环状C-H键的氘代更有效（> 90% vs 29%）。N-苄基和N-二苯甲基保护的paroxetine 1o和1p，位阻更大的1p氘代情况优于1o（92% vs 76%），并且氘代选择性的发生在C5-H键，而三级C3-H键保持不变；emedastine 1r的氘化反应选择性发生在C2-H键和C6-H键上。O-TBS保护的dropropizine 1s环上8个C-H键均经过氘化反应生成3s。在该方法中，α-氨基C-H键也被氘代仅仅发生在当它同时在羰基α位（3f）或氮原子的β位（3r和3s）。图5. 克级反应。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
为了进一步说明该方法的实用性，作者对该方法进行了克级反应制备。verapamil 1a（1.4 g，3.0 mmol）、丙酮-d6（20.4 mmol）、催化剂B(C6F5)3（5.0 mol %）和甲苯在150 ℃下反应12 h，以95%（1.3 g，2.9 mmol）的收率得到3a，其中β-氨基C-H键的氘代率 > 93%。
Masayuki Wasa课题组设计了一个高效区域选择性的氘标记方法，它能够对不同生物活性分子中β-氨基的C-H键进行氘代。通过B(C6F5)3与N-烷基胺体系的协同催化作用，可以将N-烷基胺类药物分子转化为相应的烯胺中间体，同时也可以从丙酮-d6中攫取氘原子生成氘标记的试剂被烯胺氘代。该方法将胺类药物转化为烯胺并与原位产生的氘代亲电试剂反应，为药物分子的后期修饰提供了一个新的思路。
Catalytic Deuterium Incorporation within Metabolically Stable β‑Amino C−H Bonds of Drug Molecules
Yejin Chang, Ahmet Yesilcimen, Min Cao, Yuyang Zhang, Bochao Zhang, Jessica Z. Chan, Masayuki WasaJ. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 14570-14575, DOI: 10.1021/jacs.9b08662https://www.x-mol.com/university/faculty/2145
