官能团化的α-乙烯基羰基化合物广泛存在于多种天然产物、高性能材料以及具有生物活性的化合物中（Figure 1），因此发展新的合成官能团化的α-乙烯基羰基化合物的策略成为合成化学家们关注的重中之重。烯醇化物经常被用于官能团化的羰基化合物的制备，但利用烯醇化物制备α-乙烯醛的相关报道还比较少，主要是因为烯醇化物很难与含烯烃的亲电试剂反应。过渡金属催化烯醇化物或烯醇等价物的偶联反应能高效合成α-乙烯基羰基化合物（Scheme 1, a）。Ru和Ni可以催化α-溴酯发生烯基化反应生成α-乙烯基酯（Scheme 1, b）。此外，MacMillan课题组成功开发了Cu和胺共同催化醛的α-烯基化反应，合成单取代的α-乙烯基醛（Scheme1, c）。但这些策略均存在催化体系复杂、需要强碱性的反应条件等问题，这极大地抑制了含多个羰基的α-乙烯基醛的合成。
环丙烯作为最小的不饱和碳环，广泛用于C-H插入反应、X-H插入反应以及偶联反应。新加坡南洋理工大学/南京工业大学Teck-Peng Loh和南京工业大学姜耀甲团队基于对烯胺化学的浓厚兴趣，作者设想环丙烯开环得到乙烯基卡宾类化合物，其可与烯胺酮反应生成氨基环丙烷中间体，该中间体在催化剂作用下可发生选择性C-C键断裂，生成乙烯基羰基化合物。而双键的的立体选择性可通过改变烯胺酮的氨基保护基团来控制。因此，在温和的反应条件下，新加坡南洋理工大学/南京工业大学Teck-Peng Loh教授和南京工业大学姜耀甲教授团队利用上述策略实现了官能团化的α-乙烯基醛的高区域选择性的合成。相关研究成果发表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.201906213）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，在N2保护条件下，作者以环丙烯1a和(E)-3-(二甲基氨基)-1-苯基丙-2-烯-1-酮2a'为模板底物，通过对底物、催化剂和溶剂等条件进行筛选，确定最优条件为（Table 1）：环丙烯1a和N-Ts保护的烯胺酮在1.25 mol% Rh2(OAc)4为催化剂，DCE为溶剂，室温条件下反应，能以90%的收率和>99:1的E/Z比得到相应产物3aa。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
然后，在最优反应条件下，作者对烯胺酮的底物范围进行了考察（Table 2）。各种芳基、萘环和杂环取代的烯胺酮以及肉桂醛衍生的烯胺酮均能较好地适应反应条件，能以中等至优秀的对映选择性和优秀的立体选择性得到相应产物。同时，各种伯烷基、仲烷基、叔烷基取代以及环烷基取代的烯胺酮均具有良好的耐受性，能以良好的收率和优异对映选择性得到相应产物。但N,N-Me,Ts取代的烯胺酮不能得到相应产物。N,N-二甲基取代的烯醇化物在标准条件下可以中等的收率得到相应产物，且烯醇化物取代基的位阻越大，其产物的立体选择性越高。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
紧接着，作者考察了环丙烯的底物范围（Table 3）。各种芳基取代、萘基、金刚烷基、苄基、环己基取代的环丙烯具有良好的耐受性，均能以中等至良好的收率得到相应产物，但其立体选择性受取代基影响较大。对于异丙基取代和环戊烷取代的环丙烯，反应的立体选择性也有明显的降低。二苯基取代、环状以及非环状对称的环丙烯也能适应反应条件，但只能以较低至中等的收率得到相应产物。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者推测可能的机理（Scheme 2）：在Rh催化剂作用下，环丙烯1a发生开环反应生成的Rh络合物-A中间体与烯胺酮2a发生亲核加成反应生成两性离子中间体B。B发生C-C键重排反应和环化反应经历中间体C生成中间体D。由于羰基和氨基电性因素的影响，D的C-C键会选择性的断裂，进而发生水解和脱氨过程生成产物3aa。其中，中间体D可以分离得到。另一方面，B也可能发生卡宾加成反应经历中间体D生成亚胺离子E，其发生水解生成烯醇形式的F和产物3aa。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
为了证明反应的应用潜力，作者进行了克级反应和衍生反应（Scheme 3）。扩大化反应的结果较好，能以62%的收率得到3na。然后，作者以3na为模板进行了还原反应、选择性氧化反应、烯化反应以及Paal-Knorr反应，均能以良好的收率得到相应的衍生产物。同时，3na可与二胺反应得到双吡咯化合物8。3af发生Suzuki偶联反应，能以91％的收率得到相应产物。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
小结：新加坡南洋理工大学/南京工业大学Teck-Peng Loh和南京工业大学姜耀甲团队成功开发了Rh催化的高区域选择性合成各种乙烯基醛衍生物的新策略。同时，通过简单的衍生反应，乙烯基醛可转化为其它重要的化合物。
