背景介绍
芳基氰化物是药物、农药、染料和功能材料制造中的关键中间体，此外，氰基在有机合成中可转化为各种官能团，如醛酮、酰胺、酯、杂环等。因此，开发方便优良的芳基氰化物的合成方法备受关注。
过去几十年，已经开发了许多通过金属氰化物合成芳基氰的方法，例如Rosenmund-Von Braun反应，但是这些方法反应条件苛刻，要使用危险的金属氰化物，因此开发金属氰化物的替代物是很有价值的。近年来，逐渐开发了甲酰胺，DMF，乙腈等，以代替金属氰化物，但是反应条件复杂，需要大量的催化剂和配体。2020年，中国科学院兰州化学物理研究所研究人员在JOC上发表题为Zn-Catalyzed Cyanation of Aryl Iodides的文章，介绍了利用锌和甲酰胺的条件制备芳基氰化物，该反应操作简单，成本低，毒性小，适用范围广[1]。
反应条件优化
研究人员以碘苯和甲酰胺为模型试剂，开始探索反应条件。单独使用ZnBr2或Zn(OAc)2时没有产物生成（Table 1, entries 2、3），添加常规磷配体PPh3或DPPP，仍然没有观察到产物的生成（Table 1, entries 4、5），当使用Xantphos和Nixantphos时，产率明显提高，且Nixantphos的当量可降低到1% mmol（Table 1, entries 6、7、8）。研究人员以entry 8 为例筛选了溶剂和温度对该反应的影响，发现溶剂以NMP为最佳（Table 1, entries 8-12），温度以140℃为最佳(Table 1, entries 8、13、14)，延长时间至24h可以使产率由45%显著提高至81%（Table 1, entries 8、15）。
研究人员又在配体方面进行了深入研究，推测催化效力与配体膦和金属中心的bite angle有关，在110°时催化效率最佳，可能是因为此角度可以同时容纳两个Zn金属中心，促进C-I键和氰源的双重激活。
底物拓展
研究人员以Zn(OAc)2、Nixantphos在NMP中140℃反应24小时作为最佳反应条件。探索了底物的适用范围，发现无论是带有吸电子基团还是给电子基团的碘苯都可以获得较好的产率，并且对含有易离去基团的结构也有良好的难受性(Table 3, 2a-2l)。碘苯的二取代结构，也有良好的收率（Table 3, 2m-2v），对同属于卤素的氯有良好的选择性（Table 3, 2v）。
反应机理
根据文献报道和实验结果，研究人员提出该反应通过双金属的协同过程进行。在反应过程中，一个Nixantphos分子与两个Zn(OAc)2配位，原位生成Zn2-L双核配合物A。A与甲酰胺和芳基碘化物同时配位，形成中间体B。配位的甲酰胺脱水生成CN-，分子内芳香取代形成中间体C，生成产物，并再生Zn2-L催化剂。研究人员指出，CN-和芳基碘化物底物之间具有适当空间距离是形成中间体C的关键，也是催化循环和成功转化的关键(Scheme 4)。
小结
本文报道了一种有效的锌催化芳基碘化物的氰化反应，使用廉价易得的锌盐为催化剂，甲酰胺为氰源，该方法为芳基腈的制备提供了一种简单且经济的替代方法。该反应底物适用性良好，可以耐受芳环上的各类官能团。目前该团队正在进一步研究扩大底物范围并进一步阐述这一反应的机理。
编者：小成 @药物化学研发一部
参考文献：
[1] Zn-Catalyzed Cyanation of Aryl Iodides J. Org. Chem. 2020, 85, 6471−6477
原文地址：
https://dx.doi.org/10.1021/acs.joc.0c00269
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来源：中国药研
