Scheme 1. a) Selected natural products and pharmaceuticals containing chiral ethers. b) Umpolung approaches for α-etherification and previous work on organocatalytic asymmetric α-aryloxylations. c) This work: Aminocatalytic enantioselective α-etherification of aldehydes with various oxygen-based nucleophiles.

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

起初，作者设想以额外的基于氧的亲核试剂实现对外消旋醌醚中间体I的对映选择性取代（Scheme 2）。作者认为可以通过额外加入氧基亲核试剂来拦截动态瓦尔登型循环从而实现这一反应。但是，在此类反应中，氢醌的结构和反应性与外加氧亲核试剂（特别是酚类）的结构和反应性相似，这使得它们之间的分子区分具有挑战性。比较有利的是，缺电类型的对苯并氢醌是一种特殊类型的酚类，显示出非常强的酸性。因此，将对苯二酚醚的亲核性与外部亲核试剂的亲核性仔细匹配是至关重要的。

Scheme 2. Interceptinga dynamic Walden-type cycle with a hydroxyl containing nucleophile.

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接下来，作者对反应条件进行了详细的优化（Table 1）。首先，以烷基醛类化合物1a和对硝基苯酚3a作为模板底物进行反应条件的考察。结果显示，不同取代的苯醌对反应的收率和对映选择性有较大的影响。其中，四氟取代的苯醌可以取得最好的对映选择性。此外，降低温度虽然可以增加对映选择性，但是收率会明显降低。最后，通过对其它反应条件（添加剂、苯醌用量、时间、温度）的优化，可以取得61%的收率和89%的ee值。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接下来，作者对不同取代的醛类化合物和酚类化合物进行了底物适用范围的考察。不同取代的酚类化合物可以取得中等的收率和较好的对映选择性。此外，通过反应条件的改变，也可以实现其它醇类化合物的对映选择性转化（Scheme 3）。最后，作者对手性的产物(R)-4aa进行了衍生化的研究。

Scheme 3. Enantioselective α-etherification of aldehydes 1 with hydroxyl-containing nucleophiles 3.

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结：Jørgensen课题组以苯醌类化合物与醛类化合物原位生成的对苯二酚醚作为反应的中间体，在手性双胺的催化下，实现了醛类化合物与外加基于氧的亲核试剂的对映选择性α位醚化。