螺环化合物因其结构特殊性，在医药合成领域已经越来越受欢迎了。而许多含有氮杂环丁烷的螺环化合物已经进入了临床试验或者已经获得了药物上市批准(Figure 1a)。

因此来自英国布里斯托大学的V.K.Aggarwal教授报道了利用氮杂[1.1.0]双环通过应力释放来驱动含氮杂螺环化合物的合成。

作者首先研究了氮杂双环[1.1.0]丁烷与羧酸衍生物2的反应，通过该反应合成了一系列的氮杂双环[1.1.0]丁烷酮，包括带有甲(3a-3c)、乙(3d-3q)、丙(3r)、丁(3s)硅烷保护的醇的酮。羧酸衍生物的离去基团包括(OMe、OEt、N(Me)OMe)，使用TMS作为保护基时产率较高，但是产物不稳定，所以有些产物需要使用到(TES/TBS)作为保护基。

之后作者就对所提出的螺环反应的条件进行了筛选，首先筛选了用于活化氮的亲电试剂。作者发现当使用TrocCl或HBr时只能得到直接开环的产物6(Entry 1-2)。使用三氟化硼时未能得到产物(Entry 3)。使用三氟甲磺酸酯酐时有21%的目标产物生成(Entry 4)。当使用三氟乙酸酐并通过延长反应时间在3小时后得到了65%的目标产物(Entry5-7)。发现改变三氟乙酸酐的当量或者添加碱时都会降低产物的产率(Entry 8-10)。

在确定了最佳条件后，作者研究了反应底物的范围。除了提供甲基(4a)和苄基(4b)单取代的产物之外，还以了高产率的螺环化合成二取代螺环4c。该反应也适于放大，以61%的产率克级规模制备了4a。在相同的单步螺环化-脱硅烷保护方式下，通过延长碳链得到了氧杂-氮杂螺环[3.4]辛烷，突出了该方法的普适性。带有甲基(4d)、芳族(4e)和二甲基(4f)取代TES保护的醇底物在该反应中均表现良好。当使用TMS作为保护基团时(4g-n)，仲醇底物更高效地转化为螺环产物。在羰基β位上容许多种官能团，包括芳基(4j)、杂环(4k)、烯基(4l)和杂原子(4m，4n)。也可以优异的收率得到4o和双环化合物4p产物。作者同时还研究了手性底物在反应过程中的手性保持性。通过底物anti-4q和syn-4q的反应，在过程中没有观察到dr值的改变，因此表明底物的立体化学在环化反应过程中完全得到了保持。

之后作者还进行了三氟甲磺酸作为亲电试剂的反应得到了产物4aa-4cc。通过延长碳链得到了大环化合物4r和4s。还可以使用硅烷保护的芳基醇作为底物进行反应，得到苯并类产物4t-4v。

作者对类似底物之间产率却相差非常大的问题进行了研究，例如环丙基产物4h的产率为35%，而异丙基产物4i的产率却为94%，苯基取代物4j的产率也较低。作者发现这些产率低的底物都会生成副产物7h，如果使用大位阻的TES作为保护基则副产物产率会更高，而在其他底物的反应中没有观察到大量副产物的生成。

作者根据上述反应结果，提出了如下机理，首先是氮杂双环[1.1.0]丁烷酮的氮发生酰化反应得到三氟酰基铵中间体Ⅰ，之后桥头碳进行亲核取代硅醚的氧分子内进攻构建了螺环中心中间体Ⅱ，或者通过三氟乙酸阴离子进行分子内亲核取代得到副产物6(Pathway a)。中间体通过三氟乙酸阴离子脱硅得到产物4。如果是苯基或者环丙基的底物则会发生C-O键断裂得到碳阳离子Ⅲ通过三氟乙酸阴离子得到副产物7。

最后作者进行了脱三氟乙酰基的实验，在温和的条件下脱去并且进行了Boc保护。

10.1002/anie.202102754