在传统过渡金属催化的偶联反应中，亲电试剂最常选用芳基溴和芳基碘等，近日，科研工作者们拓展了许多稳定C-X（杂原子）键的活化。例如，在酚类化合物中C-O键断裂的发展，使得广泛存在的酚类化合物及其衍生物作为偶联反应的亲电试剂，丰富了其转化，比如进行芳基化，烷基化以及胺化反应等。科学家们将目光转向羧酸衍生物作为偶联反应的亲电试剂，以此发生酰基化偶联反应。
酮类化合物是羧酸衍生物发生酰基化反应的最有价值的目标产物，因为在传统碳碳键偶联反应中，底物酰基部分通常会不耐受，例如格氏试剂对羧酸衍生物的亲核进攻。因此，使用这类当量金属试剂通常需要对底物进行事先衍生化，例如通过使用Weinreb酰胺合成酮（图1-a）。相比之下，利用过渡金属催化的酰基官能团的偶联反应，使用温和的有机金属试剂可以保留羰基生成酮。Fukuyama小组在1998年发现Pd催化剂可以活化硫酯，使其与有机锌亲核试剂偶联（图1-b）。在此之后，酰胺，酯基等也成功发展作为亲电试剂发生碳碳键Negishi，Suzuki-Miyaura偶联反应（图1-c）。但这一类酯通常位阻较大，且需要提前制备。因此发展丰富的甲酯，乙酯等易制备的酯是非常有价值的，但由于这类酯的羰基C-O键是较难断裂的，因此极具挑战。2016年，Neil K. Garg教授小组发展了位阻小，稳定的甲酯胺化反应，产物为酰胺（Angew.Chem. Int. Ed. 2016, 55, 2810–2814）。
图1
为拓宽由丰富的羧酸衍生物合成酮类化合物这一方法，近日，Stephen G. Newman教授课题组发展了甲酯类化合物的Suzuki-Miyaura偶联反应，该方法使用Ni催化，NHC配体生成酮类化合物（图1-d）。
作者以2-吲哚甲酸甲酯为亲电试剂，烷基9-BBN为亲核试剂，除催化剂配体外，还加入了添加剂叔丁醇钾和磷酸钾，通过条件优化，以80%的收率得到产物。作者指出，其选择的IPrCypHCl配体是起着重要作用。
图2
接着，作者对烷基硼底物进行了拓展（图3），烷基硼远端苯环上带有供电基甲氧基，酯基，氟等效果较好，并实现了天然产物衍生的烷基硼的羰基偶联反应，但未尝试带有吸电基的烷基硼底物。然后对芳基甲酯芳基上的官能团进行了考察（图4），结果发现，此边官能团耐受性好。芳基上带有供电基，吸电基效果均较好，此外-Bpin，羰基，酰胺，磺酰基，杂环等底物，都能成功实现反应，官能团兼容度高，反应适用性好。但卤素在此反应中不耐受。
图3
图4
为了研究反应的化学选择性，作者做了如下实验（图5），图5-A为C-O键断裂的化学选择性对照实验，在底物63中，可断裂的C-O键包括酯基的C-O键以及芳基C-O键，在芳基硼的存在下，通过Ni催化实现芳基C-O键断裂，实现C-C键偶联。在烷基硼存在下，通过本篇文献作者发展的标准条件，可以很高效地得到酯基C-O键断裂形成酮类化合物的产物。接着，以同样的方式，使用底物66考察了C-F键和羰基C-O键断裂发生偶联反应的化学选择性图5-B，结果显示其化学选择性可由反应条件很好地控制。图5-C对比了芳基羧酸酯以及烷基羧酸酯的选择性，当使用标准条件时，反应选择性地发生在芳基甲酸酯C-O键，而使用Ni催化苯胺反应时，可高选择性地将胺化反应发生在烷基甲酸酯上。此外，还使用了底物72，在不同条件下对比了C-O键和C-N键的化学选择性（图5-D）。最后，作者使用底物75，测试了芳基甲酸甲酯和芳基甲酸三氟乙酯的反应性，结果发现偶联反应很高效地发生在三氟乙酯一端（图5-E）。
图5
从以前研究的机理来看，反应很有可能通过Ni(0)对酯基C-O进行氧化加成，作者通过开展DFT理论计算说明这一步为吸热，可逆的过程，需反应温度来解决。本文所述的Suzuki-Miyaura反应的发展需要进行广泛的优化，并且要偏离最初为由甲基酯形成酰胺键而开发的条件，这表明该反应除了氧化加成外还存在挑战。通过计算发现，在反应过程中转金属化一步需要生成能量较高的过渡态TS81，作者认为转金属化应为反应的决速步（图6）。
图6
此外，作者还考察了底物烷基硼对反应性的影响（图7），当烷基硼的R基团变为环己基时，产率降低至31%，作者提出是NHC配体上环戊基的C-H键与烷基硼的苯环上Π键有相互作用，降低了过渡态的能垒。因此该配体的结构是至关重要的。
图7
总结：作者实现了由甲酯合成酮类化合物这一具有挑战性的反应。反应过程通过Ni(0)对羰基C-O键进行氧化加成，再与烷基硼发生转金属化，且通过计算说明转金属化一步为决速步。反应所需特殊的NHC配体，配体上环戊基C-H键对芳基Π键的相互作用是反应成功的关键。酯的交叉偶联反应的发展是非常有价值的，作者将在接下来的工作中开展烷基酯与烷基硼的交叉偶联反应。
