噻嗪是一种重要的杂环结构，它在药物合成和农用化学品中有重要的应用(图1a)。例如，头孢拉定等头孢菌素含有噻嗪片段，现已被广泛用作治疗和预防细菌感染的人类药物；奥莫那斯汀是一种含有噻嗪片段的简单羧酸，可用于治疗呼吸系统疾病；噻嗪酮是一种商业上可获得并广泛使用的杀虫剂，用于保护农作物免受各种昆虫的侵害。因此，无论是非手性的还是对映体富集的噻嗪衍生物，在合成化学和相关领域都受到了极大的关注。到目前为止，大多数的手性噻嗪衍生物都是通过引入中心手性来获得的，另一方面，轴向手性的分子在催化和药物合成等领域中表现出优异的性能已是科学家们公认的事实。

近日，贵州大学绿色农药与农业生物工程国家重点实验室培育基地、教育部重点实验室的金智超教授报道了NHC催化下对映选择性合成具有轴手性的噻嗪衍生物(图1b)。目前在已报道的文献中，合成具有C-N轴手性的化合物的反应包括：有机催化对映选择性溴化反应来形成手性C-N轴；有机催化对映选择性FriedelCraft胺化反应合成轴向手性N-芳基化合物；手性Lewis酸或碱促进的N-亲核反应也被用于制备含C-N手性轴的轴向手性化合物。在NHC催化领域，通常是产生手性中心，或者是产生C-C手性轴，对于产生C-N手性轴化合物合成的反应报道很少，于是，作者提出了这一猜想。作者认为反应的关键步骤在在NHC催化下，将硫脲(2a)与炔醛(1a)衍生的乙酰酰唑中间体(I)加成，形成新的C(Sp2)-S键(中间体II)。随后由催化剂控制的面选择性分子内内酰胺反应生成阿托品噻嗪衍生物3a，对映体比为99：1。路易斯酸(Sc(OTF)3)添加剂促进了反应，在保持光学纯度的同时显著提高了产品收率。

作者以炔醛1a和苯甲酰基硫脲2a为模板底物进行了条件筛选，使用了NHC类型的催化剂，筛选了不同的碱，溶剂，添加剂等等，最终确定了反应的最佳条件，使用A为催化剂，DQ为氧化剂，呋喃作溶剂，加入Sc(OTF)3作添加剂，得到了很好的收率以及对映选择性。

确定了反应的最佳条件，作者对底物的范围进行了研究，使用各种取代的炔醛(方案1)检查了底物范围。芳醛1的苯环的每个位置都可以安装给电子和吸电子取代基，噻嗪产物的产率中等到很好，光学纯度很好(3b~3i)。芳醛1a的苯环可转换为1-萘基，产物3j作为单一对映体的收率为53%。脂肪族醛类底物在NHC有机催化过程中产生了复杂的反应混合物，没有形成任何目标产物。

酰基硫脲底物2对各种取代基和取代方式也表现出良好的耐受性(方案2)。取代基可以安装在苯甲酰基的苯环的每个位置上，而不考虑它们的电子性质，相应的产品以适中的产率和优异的对映选择性(3k~3v)提供。酰基单元的R1基团可以切换到杂芳基呋喃基团，而不会对产物收率和ER值(3w)造成下降。虽然在加大催化量的条件下(3倍)，R1基团也可以被烷基取代，但产物收率和er值都有所下降。底物2的N-苯环上的2-异丙基阻碍了N-苯基围绕噻嗪产物C-N轴的旋转，因此对NHC催化环化反应的反常选择性至关重要。底物2的N-苯基的4-和5-位上的取代基具有很好的耐受性，目标产物具有优良的光学纯度(4a~4d)。用体积较小的2-苯基或2-甲基取代底物2a的N-苯环上的2-异丙基导致产物er值的轻微下降(例如，4e、4f)。值得注意的是，在目前的催化条件下，产物4f的er值会随反应时间逐渐降低。

作者在实验过程中发现，3a的er值在50℃时很稳定，但在均三甲苯中100℃搅拌24h后，3a的er值严重下降到55：45(表2，条目1)。手性产物4e在50℃时的稳定性不如3a，在均三甲苯中75℃搅拌12h后，4e的er值下降很多(条目2)。与之形成鲜明对比的是，4f的er值即使在50℃时也明显恶化，并在75℃搅拌12h后变得外消旋(条目3)。

对于此现象，作者对产物的转动势能垒进行了计算，结果表明，噻嗪产物N-苯基上2-取代基的大小对轴向手性噻嗪分子的手性诱导和立体化学稳定性有重要影响。在N-苯基(如3a)上含有2个异丙基的噻嗪类化合物通常具有很好的对映体选择性，并且在我们的反应条件下产物是稳定的。相反，含N-(2-甲基)苯基的产物4f得到的较低的Er值被认为是由于在对映选择性反应中空间控制较弱和所提供的手性噻嗪产品的稳定性较差所致。

接下来作者对合成的手性噻嗪化合物进行了进一步的官能团的转化，内酰胺部分为3a的C(sp2)可以在温和的条件下卤化，从而以适中的产率得到产物(例如5和6)，而不会降低光学纯度。溴化产物6可以与炔烃偶联，并以良好的产率和良好的对映选择性得到反常选择性的交叉偶联炔烃产品7。可以有效地去除TMS基团7，从而以优异的产率得到手性末端炔烃8。轴向手性产物3t中存在的硝基可以有效地还原为游离氨基(9)，但er值略有下降。产物4d上的Boc保护基可以在酸性条件下被除去，并且提供的反式选择性的苯胺产品10可以在保持光学纯度的情况下进一步转化为尿素11或硫脲12，而尿素和硫脲具有丰富的功能，在催化和生物研究中都得到了广泛的应用。

综上所述，作者开发了一种NHC催化的反式选择性环加成反应，用于合成对映体富集噻嗪衍生物。首次通过NHC有机催化构建了手性C-N轴。我们的反应可以容忍各种官能团，轴向手性产物的光学纯度很高。用这种方法得到的噻嗪衍生物具有丰富的官能团，可以在保留光学纯度的情况下转化为含有手性C-N轴的各种功能分子。

DOI：10.1002/anie.202010606