今天给大家介绍的文章是最近发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上的Origin of the α-Effect in S_N2 Reactions，文章的通讯作者是阿姆斯特丹自由大学的Trevor A. Hamlin教授。

α-效应是有机化学中一类基本的现象，它是指在亲核中心α位的带有孤对电子的杂原子会使其亲核性增加。在1962，Pearson和Edwards首次使用了α-效应术语，来表示与Brønsted型相关性（反应势能和质子亲和性相关，图1）的向下偏差。随后α-效应在多个亲核反应中被发现，其中α-效应的大小很大程度上取决于所研究的反应类型和α-亲核试剂的结构。

图1. Brønsted型相关性以及α-效应

尽管有大量的实验和计算研究，α-效应的成因仍然争论不休。许多理论比如基态失稳、过渡态稳定、热力学产物稳定等被提出。基态失稳理论认为，孤对电子之间的电子排斥力使得亲核试剂具有更高的HOMO能量，使其具有更强的活性。然而，这种电子机制也应该增加碱度，因此不能完全解释α-效应。还有其他理论通过过渡态中杂原子的稳定作用来解释，尽管这些理论都有相同的结果，即使得亲核试剂的反应性强于预期，但这些解释只有有限的定量数据，并且不能解释一些反常的α-效应。

为了提供一个统一的理论，以便从亲核试剂的本质来理解α-效应，作者梳理了控制S_N2反应的物理机制，并确定了α-亲核试剂的结构-活性关系。作者使用了相对论密度泛函理论（DFT），ZORA-OLYP/QZ4P方法探索和分析了不同结构的Nu: ^- + C₂H₅Cl的势能面。

图2. 各亲核试剂的碱性与亲核性相关

作者首先探究了各类亲核试剂的碱性(ΔH_PA）与亲核性(ΔH^‡)的关系，即之前提到的Brønsted型相关性（图2）。从结果中可以看出α-亲核试剂分为三类，即亲核性相对增加比如HOO^-，亲核性相对降低比如CH₃SHN^-，以及亲核性相对不变。作者更换了被亲核试剂的取代基以及离去基团之后，上述趋势并未发生变化。

为了定量地了解α-效应背后的物理因素，作者使用了反应性的激活应变模型(ASM)。ASM将电子能(ΔE)分解为两个不同的能量项，即应变能(ΔE_strain)和相互作用能(ΔE_int)。应变能由单个反应物的变形引起，而相互作用能由变形反应物之间沿反应坐标的所有相互作用组成。如图3所示，HOO^-与HO^-相比，其两项均基本相同，这与图2中两者虽然碱性不同，但亲核性基本相同一致。

图3. HOO^-与HO^-亲核反应的能量对比

为了理解为什么两种亲核试剂与底物的相互作用能相等，作者采用了正则能量分解分析(EDA)。作者将ΔE_int转化为三个有物理意义的能量项:静电相互作用(ΔV_elstat)，(空间)泡利斥力(ΔE_Pauli)和轨道相互作用(ΔE_oi)。ΔE_Pauli是指由于泡利不相容原理，两个反应物被占据轨道之间的不稳定相互作用。ΔE_oi代表了反应物间的电荷转移，比如HOMO-LUMO相互作用。作者发现HOO^-的ΔE_Pauli比HO^-低而ΔV_elstat更高。两者的ΔE_oi基本相同（图4）。因此作者得出结论，不稳定(空间)泡利斥力的显著减少有效地抵消了静电相互作用的损失，构成了具有强α-效应的亲核试剂。

图4. HOO^-与HO^-亲核反应正则能量分解分析对比

图5. 代表ΔE_Pauli的轨道作用及轨道重叠

作者通过轨道计算得出，在与C₂H₅Cl的HOMO-4以及HOMO-5的轨道进行泡利排斥时，HOO^-的HOMO轨道与之重叠性更小，这也可从轨道示意图中看出。HOO^-的HOMO轨道在空间上更小，造成了更小的排斥作用（图5，6）。

图6. HOO^-与HO^-的HOMO轨道形状示意图

对于ΔE_oi即HOMO和LUMO相互作用来说，虽然HOO^-依然重叠更小，但是其能量相对较高，因此与C₂H₅Cl的LUMO能量更匹配，综合来看，两者的ΔE_oi基本相同（图7）。

图7. 代表ΔE_oi的轨道作用

此外，HOO^-的静电相互作用ΔV_elstat较差，这与邻杂原子的吸电子特性直接相关，这种吸电子特性降低了亲核中心的负电荷。

作者使用该理论解释了其他的α-亲核试剂活性，都得到了与图2相符的结果。α-亲核试剂需同时满足HOMO轨道波瓣较小（更差的重叠）以及HOMO轨道更高的能量，才能显示出相对碱性来说增强的亲核性。如HSO^-虽然显示出了更小的波瓣，但是由于其S的d轨道的作用使得HOMO能量相对降低，因此也无法显示出α-效应。（图8）该效应在CH₃SHN^-表现更为突出，最终表现为反常的α-效应。

图8. HOO^-与HSO^-的轨道作用对比

最后作者也解释了酸性与α-取代的关系，即在酸碱反应中，反应基本不涉及ΔE_Pauli，因此虽然HOO^-与HO^-的ΔE_oi基本相同，但是HOO^-的静电相互作用较弱，最终显示出更弱的碱性。

综上所述，作者在本文中使用量子化学方法方法分析了α-效应的成因：1.亲核中心上HOMO轨道小的波瓣使得轨道重叠性差，从而减少与底物的（空间）泡利排斥2.足够高的能量HOMO，通过减小HOMO–LUMO轨道能量差，克服了轨道重叠差带来的损失。这些原理将使我们能够定性地预测α-亲核试剂是否具有α-效应，更好地理解基本反应

作者：WLT    审校：TZY

DOI: 10.1002/anie.202106053

Link: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/anie.202106053