今天给大家分享一篇JACS上的文章Allenone-Mediated Racemization/Epimerization-Free Peptide Bond Formation and Its Application in Peptide Synthesis，本文通讯作者是来自广州医科大学药学院的赵军锋教授，其课题组研究方向为多肽与蛋白质的化学合成与修饰。
多肽合成在药物研发、生化研究中有重要的作用，其中最重要最基础的是酰胺键的形成。现有最常用的多肽合成方法SPPS原子经济性低，具有可持续性低及环境污染方面的问题，传统偶联试剂反应活性过高也可能导致差向异构体及其它影响纯度的问题。本文中作者设想通过丙二烯衍生物allenone介导肽键的形成，可保证手性不发生变化。
作者首先发现苯甲酸可以和allenone温和发生1，4加成反应生成烯醇酯，产物可与胺反应生成酰胺。这个两步合成酰胺的反应与许多基团均兼容，并且第一步产物无需提纯即可使用，可一锅法合成目标酰胺。作者接着将此反应应用在肽键的形成上，20种氨基酸中除了His外都能高产率与allenone发生1，4加成反应，且不需要过量的试剂（实际中通常使用1.1当量氨基酸），His产率较低的原因可能是咪唑侧链的影响。传统的保护基如Boc、Fomc等都与此反应条件匹配。第二步反应所有氨基酸都能在室温下温和反应以高产率生成酰胺，通常反应能在数分钟内完成，但有空间位阻的氨基酸如Ile和Val则需要更长的反应时间。并且在活化与胺解的过程中没有消旋或差向异构化的现象发生。Ser、Thr的羟基与Trp的亚氨基在两步反应中均不用保护。
作者也尝试了使用此反应将肽段碎片进行连接，二肽、三肽、四肽均能以较高产率发生反应，但随着长度增加活化所需的时间增加，胺解则很快，反应过程中也不会发生手性的变化。作者使用此方法合成了抗癌多肽药物卡非佐米，所有活化与胺解的步骤均自发进行，最终产率68%，显著高于传统方法的30%左右。
作者也将此反应应用到了固相多肽合成中，相对于传统的使用偶联试剂的需要反应试剂大量过量的SPPS策略，此方法只需要使用2当量的活化酯就能实现较好的偶联效率，并且最终肽段纯度为98%，相比其它偶联试剂均有较大的提升。
本文作者：JGG
责任编辑：LYP
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/jacs.1c04614
文章引用：DOI：10.1021/jacs.1c04614
