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制药巨头默克科学家开发出无毒性的 K4[Fe(CN)6]作为氰源无膦配体的钯催化芳卤的氰基取代

由于NaCN,KCN等原料受法律管制,不好买,许多氰化反应不好做,开发一些安全方便方法是很有必要的。

芳卤在钯催化条件下与氰化锌等反应制备相应的芳腈是常见的合成转化方法之一。但该反应有两个缺点:一是使用剧毒的氰化锌;二是使用膦配体, 同时这类反应的反应液特别黑,后处理头疼。本文报道了一种使用无毒性的 K4[Fe(CN)6]作为氰基源,使用千分之一的醋酸钯为催化剂,二甲基乙酰胺为溶剂,120下反应,高收率的将芳卤转化为相应的芳腈。这一反应避免既有方法的大部分缺陷,催化剂用量较低,同时易于后处理,其反应通式如下:

用醋酸钯作为催化剂, dppf 或 DABCO 作为配体,在 DMF 中反应将化合物 的溴的位置上氰基得产物 2,产率 90%。以往的方法用DMF 作溶剂,主要原因是DMF 加热分解产生的二甲胺可以增加氰化锌的溶解度。但是没有使用DABCO 作配体时,收率仅23%。作者改用二甲基乙酰胺(DMAC)做溶剂,不加任何配体,在 120 度下反应,收率可以达到 87%。

底物拓展,发现芳环上带吸电子基团更有利于这一反应

操作如下:

N2保护,在25毫升的三口烧瓶中依次加入芳基溴 (6 mmol) , 二甲基乙酰胺 (10 mL)K4 [Fe(CN)6].3 H2O (557 mg; 1.32 mmol)Na2CO(636 mg; 6 mmol) 以及Pd(OAc)2(0.1-0.5 mol%)。投料完以后,反应液升温至120搅拌。HPLC监测反应完全,将反应液冷却至室温,并用20毫升的EA稀释,得浆状物。将其过滤,滤液用水 (2×15 mL) 5% NH4OH (1~15 mL) 洗涤。洗涤后的有机相用无水Na2SO4干燥后旋干即得产物


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