第一作者：李瑞瑞
DOI：https://doi.org/10.1038/s41557-021-00746-7
发展新型的N-杂环化合物合成策略是有机合成中的一个重要课题。形成大的N-杂环的扩环方法通常涉及到应变氮杂环与π键的环加成反应。然而，在某些情况下，由于难以控制特定π-键合成子的区域选择性和可及性，这些方案受到了一些限制。
在这里，本文报道了一种通用的扩环策略的发展，它包括三元氮杂杂环和三元环酮和四元环酮之间通过协同双金属催化的形式交叉二聚化。这两个不同应变环的形式交叉二聚是有效的和可扩展的，并且提供了一种直接和广泛适用的方法来组装不同的N-杂环，如3-苯并酮、二氢吡啶酮和尿嘧啶，这些都是许多药物和生物活性化合物中的通用单元。初步的机理研究表明，在反应过程中，应变环酮的C-C键首先被Pd0基团裂解。图a：由3-苯并氮卓、吡啶酮和尿嘧啶衍生的天然产品和药物。图b：众所周知的通过应变氮杂环与π键的环加成反应合成N-杂环的扩环策略。图c：提出了通过两个不同应变环的形式交叉二聚化来传递更大的N-杂环的扩环策略。图d：本文的研究是通过三元氮杂杂环与三元或四元环酮的形式交叉二聚合成N-杂环。图a：用本方法得到的交叉二聚产物3aa通过去保护和随后的还原可以很容易地转化为NMDA拮抗剂9a。相反，8a和9a以前的产率分别为29%和3.6%。图b：(R)-SKF 38393的关键中间体(R)-9b的合成：通过1R和2L的交叉二聚，以及随后的去保护和还原反应进行合成，而(R)-9b以前是以18%的产率分七步得到的。图c：通过1R和2L的交叉二聚和去保护来正式合成上市药物伊夫拉定，在本文中以49%的总收率提供关键部分8C。而8C以前是以39%的产率分五步合成的。图d：用该方法合成了H3受体拮抗剂GSK189254的关键中间体8D。在此之前，8d是通过线性四步反应合成的。图b：氮杂环丁烷四元配合物[Pd]-1a的C-N键断裂合成过程。图c：苯环丁烯酮2a经C-C裂解制备五元环[Pd]-2a的过程。图d：[Pd]-1a和苯环丁烯酮2a的化学计量实验过程。图e：[Pd]-2a和氮杂环丙啶1a的化学计量实验过程。图f：在MAD(0.5 当量)存在下，以10 mol%[Pd]-2a为催化剂，和L1(10 mol%)在60 °C的CH3CN中进行1a和2a的反应。图g：室温下不含路易斯酸的[Pd]-2a和氮杂环丙啶1a的化学计量实验。
图4 DFT计算。
计算了1a与2a的形式交叉二聚反应中两条可能路径(路径A：青线；路径B：灰线)的自由能分布。
综上所述，本文描述了一种综合实用且有趣的扩环策略，该策略通过将应变释放驱动的氧化C-C键断裂和C-N键断裂缠绕在一起，可以将两个不同的应变环交叉二聚化，从而为以立体专一性的方式合成N-杂环开辟了一个实质性的化学空间。协同双金属催化剂的使用是转化成功的关键，其中Lewis酸起到了关键作用，促进了羰基单元上阴离子酰胺基团的C-C键断裂和亲核加成。该方法使得3-苯并氮杂环酮、二氢吡啶酮和尿嘧啶的模块化和强健合成成为可能，这些都是许多药物和生物活性化合物中的通用单元。这个过程揭示了一个一般的N-杂环合成策略，包括三元氮杂杂环和三元和四元环酮之间的形式交叉二聚化。通过过渡金属催化的两种不同环状化合物的形式交叉二聚反应，这种扩环方法有望为复杂分子的合成开辟新的逆向合成途径。
