——内容概述——

2021年初，GSK和Arvinas公司通过高通量筛选，发现了能够抑制c-Myc及其功能的小分子化合物（GoDesign 3月份有对其进行推送），今年的10月份GSK公司通过细胞中蛋白水平的表型变化对其进一步的优化改造。得到效果较好的化合物17d，其在降低细胞内c-Myc表达水平的pEC50=7.1，又通过结构改造提高其成药性，得到化合物20和21。成果发表在Journal of Medicinal Chemistry上“Cell-Based Drug Discovery: Identification and Optimization of Small Molecules that Reduce c‑MYC Protein Levels in Cells”。

——优化策略——

筛选的方法是之前使用过的策略，基于抗体的HTRF来检测内源c-Myc蛋白的表达水平。从之前两百万个化合物库中筛选到的hit 1出发，进行结构优化改造。（图一）                           

对hit 1的结构进行分析，确认核心骨架为“苯并咪唑——吡啶”这样一个骨架结构。对三个芳香环分别进行官能团衍生构建。（图二）

经过不同位点的化合物修饰，设计优化和活性测试，得到药效团模型。三个红色的氢键受体是维持细胞活性的基础；反式的二乙基胺能够有效地提高细胞活性；R5位可能面向结合位点的溶剂面；R4和R7可能占据于较小的口袋之中。（图三）

最终筛选到活性较好的化合物17d在细胞内降解c-Myc的pEC50=7.1，基于17d对其成药性（包括PK， PFI和可旋转单键数）进行优化得到了化合物20和21。（图四）

文章最后从在动物实验上表征了化合物17d，可以明显地抑制小鼠模型上肿瘤的生长。

图五：17d的动物模型实验

——总结——

GSK公司基于之前的工作，筛选到了细胞表型降低c-Myc表达量的效果更好的化合物，通过结构优化得到化合物17d其pEC50=7.1，且能够抑制小鼠模型中肿瘤的生长。但是没有对其标靶位点进行验证，只是基于降解c-Myc的表型进行的筛选和优化。

参考文献：

Medina, J. R. et al. Cell-Based Drug Discovery: Identification and Optimization of Small Molecules that Reduce c-MYC Protein Levels in Cells, J. Med. Chem. , (2021). https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.1c01416