有机硼化合物在功能材料和化学传感器的设计中得到了广泛的应用。目前已经发展出很多的方法合成手性有机硼酸酯，其中叔硼酸酯的构建特别有具有吸引力，因为它们通过随后的转化可以很简便的合成四取代立体碳中心。由于酰胺基团固有的低亲电性，α,β-不饱和酰胺作为迈克尔受体的活性显着降低，目前对α,β-不饱和酰胺进行催化不对称共轭加成的成功例子还很有限。特别是，β,β-二取代α,β-不饱和酰胺催化不对称硼氢化反应形成叔硼酸酯的方案仍未开发。清华大学李必杰老师推测利用反向硼氢化策略可能解决上述问题。如图，氢化物首先在α位掺入，然后在β位传递硼基团。这可以克服α,β-不饱和酰胺固有的低亲电性。如果区域选择性以及对映选择性得到有效控制，则该方法将能够轻松地从惰性α,β-不饱和酰胺中获得手性叔硼酸酯。

条件筛选：作者通过测试1a和频哪醇硼烷的硼氢化反应开始了研究。经过多次试验，作者发现在(+)-DIOP为最优配体，1,2-二氟苯有利于3a的形成，催化量的叔丁醇进一步提高了产率。最终反应以87%的分离产率96% ee得到了3a。

底物拓展：在优化条件下，作者研究了反应的范围。一系列α,β-不饱和酰胺都具有较好的反应性，可以以良好的收率得到所需的产物。该反应适用于衍生自无环胺，环胺和Weinreb酰胺等的底物。包括硫、醚、氨基甲酸酯和乙缩醛在内的官能团与该系统兼容。然而，具有游离NH基团的底物的硼氢化反应没有任何产物。

随后作者考察了各种β-二取代α,β-不饱和酰胺的范围。结果表示：芳基和烷基卤、醚、甲硅烷基醚、酯和杂芳烃与催化体系相容。位阻更大的β-乙基和丙基也能兼容。然而，形成邻近四级和三级立体中心的尝试失败了，这可能是因为空间位阻过大。随后作者还通过源自药物分子的酰胺的反应进一步探索了这种反向硼氢化的合成效用。

合成应用：如图所示，得到的硼氢化产物可以进一步转化为一系列官能团。例如，可以获得对映体富集的叔醇4，三氟硼酸钾盐5，乙烯基化和芳基化化合物6和7，同系化产物8。值得注意的是，上述转化过程没有手性侵蚀现象发生。

机理研究：为了深入了解反应机理，作者进行了一系列对照实验。当使用α,β-不饱和酯9时，在标准反应条件下没有观察到反向硼氢化产物。因此，酰胺基团的配位能力在反应体系中起着至关重要的作用。为了探索涉及烯烃异构化和定向烯烃硼氢化的反应序列的可能性，进行了β,γ不饱和酰胺10和11的催化硼氢化。当使用β,γ-不饱和酰胺10时，没有观察到硼氢化产物。此外，β,γ-不饱和酰胺11的硼氢化反应优先发生在γ位置。β硼酸化产物3i以低产率获得，更重要的是，对映选择性相反。这些结果提供了证据，即在没有事先异构化的情况下，直接使用α,β-不饱和酰胺发生反向硼氢化反应。

理论计算：HBpin氧化加成到酰胺结合的铑络合物(Int-1)上会生成五配位的氢化铑(Int-2)。在烯烃迁移插入铑氢后形成烷基铑配合物（Int-3），其中酰胺与金属中心配位。最后，C-B形成还原消除提供硼氢化产物并通过配体交换再生催化剂。计算出的能量表明迁移插入是不可逆的，并决定了对映选择性。作者计算了迁移插入的不同过渡态的能量。通向S对映体的最低能量通路的活化势垒为 21.0 kcal/mol，而通向R对映体的最低能量通路的活化势垒为23.4 kcal/mol (TS-2')。TS-2和TS-2'之间的能量差异（2.4kcal/mol）与实验中观察到的主要对映异构体相关。

总结：李必杰老师发展了一种Rh催化的不对称反向硼氢化反应来构建手性叔硼酸酯。一系列β,β-二取代α,β-不饱和酰胺的硼氢化可产生具有高区域选择性和对映选择性的手性叔硼酸酯。理论计算研究揭示了对映选择性的起源。

参考文献：https://doi.org/10.1038/s41467-021-24012-z