含氮杂环是小分子药物中重要的结构成分之一。在2015年至2020年期间FDA批准的小分子药物中，88%的药物分子含有一个或多个杂环单元。此外，近年来人们已经认识到药物的分子复杂性与临床成功密切相关。氮杂螺环骨架相比于芳香环更易于引入新的结构来改善其药物性质，且多种药物中含有氮杂螺环片段（Figure 1a）。
本文作者Aggarwal教授根据之前报道的氮杂双环[1.1.0]丁烷(ABB)桥头碳去质子化后进行的反应（Figure 1b），使用Brnsted酸催化得到氮杂环丁烷四氢化萘的产物（Figure 1c）。
作者首先探索了路易斯酸的作用。尽管先前报道它成功地促进了分子内的Friedel-Craft反应，但In(OTF)3中没有检测到产物 (Table 1，entry1)。BF3∙OEt2在二叔丁基二碳酸酯(BOC2O)保护胺中间体后，以16%的产率得到了4a (entry2)。使用三氟乙酸(TFA)作为Brnsted酸时观察到的4a产率只有7%(entry3)。因此，作者使用具有非亲核共轭碱的Brønsted酸来抑制竞争反应。TfOH、HPF6和HBF4都提高了产率 (entry4-6)。降低HBF4的量会导致产率降低(entry7)，而增加当量对反应结果没有显著影响(entry8)。然而，在反应溶剂的筛选过程中，从CH2Cl2改为CHCl3后，4a收率为63%(entry9)。在没有HBF4的情况下没有观察到环化反应(entry10)。
在确定了最佳条件后，作者进行了底物拓展，以70%的收率合成了苄基醚螺环四氢萘4b。除了苄基官能团，还可以使用烯丙基和三乙基硅基醚，分别以57%和48%的产率获得4c和4d。不稳定的三甲基硅基保护基团在反应中会生成醇4E。之后又继续探索了取代对苯环的影响。在该反应中可以容忍邻取代基，以较高的产率获得4f。此外，富电子和缺电子的芳香族底物进行了该反应，得到了4g和4h产物。以50%的产率合成了相应的螺环四氮杂环芳烃4i。在苄基位置上的环的引入促进了双环化合物4j的合成。该反应也易于放大，在克级制备时，以相当的产率分离出4j。色曼化合物4k的新合成策略具有很高的价值，因为它们是广泛存在于各种生物活性天然产物、药物和光致变色材料中的重要结构基元。2-萘基片段以42%的产率得到了4l。螺环4m是直接从非甾体抗炎药萘丁美酮合成的，产率为46%。合成范围扩大到杂芳烃底物，合成了呋喃和苯并噻吩螺环4n和4o，产率分别为38%和73%。三取代烯烃参与了阳离子诱导的螺环化反应，在随后的消除反应后，以适中的产率生成了末端烯烃4p和4q。
随后作者还探索了其他的保护基团，作者在使用水直接淬灭反应后得到了3b产物而不是相应的8b产物，而在使用萘环底物时则是直接得到了8m产物。
根据之前的实验作者推测反应机理为，首先底物被HBF4质子化随后芳烃对桥头碳发生分子内亲核进攻，在三乙胺的作用下生成3b的铵盐，最后使用Boc保护重新芳构化得到螺环产物4b。
随后作者又尝试了其他的保护基团，包括对甲苯磺酰基、甲酸苄酯基、苯甲酰基合成了4r-4t产物。之后又合成了一系列含氮的杂环保护基4u-4y。
芳构化反应是一类能得到更复杂芳香体系的反应，所以作者探索了得到中间体的可能性，将2j的中间体生成盐酸盐从而得以分离(Scheme 7a)。并且得到了含有烯烃底物2p的中间体3p(Scheme 7b)。作者还尝试了将中间体与PTAD进行反应生成了5b-5j一系列多环脱芳烃化合物(Scheme 7c)。
10.1002/anie.202114235
