论文DOI：10.1021/acscatal.1c04473
南京大学燕红课题组发展了一种基于瞬时亚胺导向、钯催化的碳硼烷位点选择性硼氢键多芳基化反应。通过单取代到五取代芳基碳硼烷产物和关键钯催化中间体的分离和结构表征，确定了硼氢键活化顺序，并且发现了一种罕见的可变催化机理。碳硼烷具有优异的热稳定性和化学稳定性、高硼含量、缺电子性、二十面体刚性结构和三维芳香性等特点。这些特点使得碳硼烷及其衍生物在诸多领域具有重要的应用：例如在配位化学及金属有机化学领域被用做一类多功能配体；在有机光电材料中作为一类特殊电子受体和传递体；在医药领域作为可调控药效团以及硼中子捕获疗法试剂；在超分子化学领域作为重要分子砌块等。因此碳硼烷位点选择性和多样性修饰得到越来越多的关注。与碳位点修饰形成鲜明对比，由于十个B−H键酸性较低和化学环境相似性，B−H键选择性功能化修饰更具有挑战性。已报导工作主要集中于十个B−H键全取代反应、单取代和双取代反应，而位点选择性精准可控B−H键多取代工作相对较少。我们课题组长期致力于碳硼烷化学。2017年我们首次采用瞬时导向策略实现了醛基邻位碳硼烷B(4)位点单芳基化和B(4,5)位点双芳基化反应（图1a，J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 14511−14517）。之后采取同样策略实现了胺甲基邻位碳硼烷B(4,5)位点二芳基化反应（Chem. Sci. 2018, 9, 3964–3969）。在这两项工作中，分离出的钯催化中间体为四配位，为合理设计基于瞬时导向策略的C/B-H键活化提供了有益参考。此外，其它课题组也报道了一些导向基辅助金属催化的邻位碳硼烷B-H键单/双芳基化反应，但是多芳基化反应仍然面临着巨大挑战。因此我们设想能否在前期瞬时导向策略机理研究的基础上，通过合理优化实现碳硼烷位点选择性多芳基化反应（图1b）。▲图2. 机理研究. a, 钯诱导对位碳硼烷第一阶段B−H活化； b, 中间体3的后续五芳基化反应； c, 钯催化1a单芳基到五芳基化反应，5, 6, 7’, 8 和 9的晶体结构；d, 催化合成三芳基化对位碳硼烷7’； e, 双环钯中间体 3催化的B−H多芳基化反应.
首先为了初步了解反应，我们选取甘氨酸作为瞬时导向试剂，钯催化1-CHO-p-carborane（1a）和不同当量4-碘代苯甲酸甲酯进行反应（图2c）。有趣的是所有反应都生成了不同取代度的硼位点芳基化对位碳硼烷产物（单芳基化对位碳硼烷甲醛5、双芳基化对位碳硼烷甲醛6、三芳基化对位碳硼烷甲醛7、四芳基对位化碳硼烷甲醛8和五芳基化对位碳硼烷亚胺物种9）。比较幸运的是，所有产物都可以被分离表征。我们通过单晶X-射线衍射技术确定了除7之外的产物结构。为了进一步确定三取代产物7的B−H键活化位点，我们尝试了3.0当量4-氟碘苯与1a的反应，得到了三取代产物7’ （图2d）。通过两相缓慢扩散法得到了7’的单晶，至此确定了单取代到五取代对位碳硼烷产物5-9中B−H键活化位点。因此我们从实验上确定了对位碳硼烷五芳基化位点活化顺序如下：B(2)-B(4)-B(5)-B(3)-B(6)。▲图3. 化合物1a 的B−H键单芳基化机理和第三阶段B−H活化。 a, 1a 的B−H键单芳基化机理； b, 第三阶段B−H活化和后续芳基化反应；c, 苯胺作为瞬时导向基，化合物6的后续芳基化反应。
文献报导的C−H键多官能团化反应认为早期和后期阶段具有相同的C−H活化机制。碳硼烷多芳基化过程是否也是如此？因此为了理解早期阶段B−H活化机制，我们通过当量实验合成了四配位钯络合物3 （图2a）。络合物3和过量的4-碘代苯甲酸甲酯反应能够以39%的分离产率得到B(2,3,4,5,6)五芳基对位碳硼烷产物4 （图2b）。此外以5%的3作为催化剂，可以84%的总产率得到硼位点芳基化对位碳硼烷产物5-9（图2e）。根据这些控制实验，我们得出对位碳硼烷B(2)位点单芳基化机理（图3a），这和我们之前所报道的邻位碳硼烷单芳基化反应机理是一致的。为了研究后期阶段B−H键活化机制，以B(2,4)位点双芳基化化合物6为起始原料，合成了B−Pd键的钯络合物11（图3b）。11的1H NMR具有两种甲基， 据此猜测形成B−Pd键的位点为B(5)。出乎意料的是，晶体结构表明11是三配位T型钯络合物， 在此鳌合配体的氧原子不参与配位。虽然在钯催化C−H键活化中，三配位钯络合物经常被认为是关键催化中间体，但是却极少被证实。此外，11也能够进行后续B−H键芳基化反应（图3b）。11和1.2当量4-碘代苯甲酸甲酯反应能够以30%产率生成B(2,3/4,5)三芳基对位碳硼烷产物12。以苯胺作为瞬时导向试剂，以19%核磁产率生成三芳基对位碳硼烷7（图3c），表明氧原子在后期阶段B−H活化中不是必要的，即单齿亚胺配体对后期B−H键活化是有效的。这些实验证据表明在后期阶段B−H键活化中，在位阻影响下双齿N∧O配体选择单齿配位。因此在碳硼烷B−H键多芳基化反应早期，钯中心为四配位；在中后期，受导向基和新引入的硼端取代基位阻影响，钯中心选择三配位。在多面体硼烷B−H键活化领域，这种可变催化机理在实验上为首次发现。表1. 邻位碳硼烷甲醛1b 的B(3,4,5,6)位点四芳基化反应条件优化aConditions: 1b (0.1 mmol), 4-tert-butyl-iodobenzene (4.8 equiv.), Pd(OAc)2 (20 mol%), TDG(1.0 equiv.), silver salt, HFIP, 100 oC, sealed under argon atmosphere, 48 h. bYield was determined by 1H NMR analysis using CH2Br2 as an internal standard. c80 oC, 24h. d10 mol% Pd(OAc)2. eIsolated yield; fNo Pd(OAc)2. gSealed under air atmosphere.首先，以邻位碳硼烷甲醛1b和4-叔丁基碘苯作为模板底物进行条件优化（表1）。在20 mol％ Pd(OAc)2作为催化剂、1.0当量甘氨酸作为瞬时导向试剂、4.8当量4-叔丁基碘苯作为芳基化试剂、4.8当量Ag3PO4作为释卤剂、氩气气氛下加热至100 oC反应48小时的条件下，以58% 核磁产率生成了目标产物13a。后续通过对瞬时导向试剂、添加剂、溶剂、温度、时间等优化，得到了最佳反应条件（表1，entry 10），以90%分离产率得到了目标产物。当反应在空气气氛下反应时，依然能以62%核磁产率得到目标产物（表1，entry 12）。▲图4. 底物范围. a, 邻位碳硼烷B(3,4,5,6)四芳基化反应；b, 间/对位碳硼烷B(2,3,4,5,6)五芳基化反应。
在获得了最佳反应条件后，我们以邻位碳硼烷甲醛1b作为模板底物，考察了芳基碘化物的底物范围（图4a）。一般情况下，苯环上带有供电性取代基时，反应进展顺利，可以获得良好到优秀产率。具有吸电子取代基的芳基碘化物则会产生难以分离的混合物。为了解决此问题，我们通过1b和邻氨基苯酚进行缩合反应合成了亚胺基邻位碳硼烷1b’。以1b’作为模板底物和吸电子芳基碘苯反应，顺利生成了目标产物。其次，我们对钯催化间/对位碳硼烷的选择性B(2,3,4,5,6)位点五芳基化反应也进行了研究（图4b），能够以中等到较高分离产率生成相应五芳基化产物。对于相同芳基碘代物，产率略低于邻位碳硼烷甲醛四芳基化反应。有趣的是，在反应的过程中生成了脱羧副产物16（图4b，右下）。尽管暂时不清楚其生成机理，但控制实验表明14a在标准反应条件下不能生成16。这表明脱羧反应是在B−H键活化和芳基化过程中发生的，进一步佐证了氧原子在后期B−H活化是不必要的。此外，通过晶体结构分析，我们首次发现五芳基化碳硼烷是一类新型的手性螺旋桨（螺手性，图4，左下）。另外与非修饰碳硼烷相比，多芳基化碳硼烷的范德华体积成倍数增加（VvdW (o-carborane) = 164 Å3, VvdW (13a) = 666 Å3）。这些纳米单分子在材料、分子建筑、药物方面预计具有潜在应用价值。▲图5.合成应用. a, 对位碳硼烷硼位点后修饰； b, 1a的分步芳基化反应； c, 多芳基邻/间/对位碳硼烷产物中导向基团的转化及后修饰。
我们通过B−H键多芳基化反应，成功的将药物分子和材料分子引入到了碳硼烷 （图5a，17-20）。其中产物17尺寸为2.2 nm、范德华体积为1340.05 Å3, 与三取代产物相比表现了更好的发光性质（PLQY=12.3%）。此外，通过分步反应，也实现了B−H键多样芳基化修饰（图5b）。最后还实现了导向基团的转化，比如重要的合成子碳硼烷基甲醇，以及对生物活性分子的后修饰(图5c)。燕红课题组报道了一种碳硼烷选择性多芳基化反应。通过该反应，构建了B(3,4,5,6)四芳基化碳硼烷和B(2,3,4,5,6)五芳基化碳硼烷。通过详细的机理实验研究，发现了对位碳硼烷的多芳基化顺序和一种可变的催化机理，为B−H键或C−H键的精准可控多官能团化提供了思路。 此外该多芳基化反应也为材料、超分子和药物化学等提供了方法学基础，预期有应用潜能。(a) Zhang, X.; Zheng, H.; Li, J.; Xu, F.; Zhao, J.; Yan, H. Selective Catalytic B−H Arylation of o-Carboranyl Aldehydes by a Transient Directing Strategy. J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 14511−14517. (b) Zhang, X.; Yan, H. Pd(II)-catalyzed Synthesis of Bifunctionalized Carboranes via Cage B–H Activation of 1-CH2NH2-o-carboranes. Chem. Sci. 2018, 9, 3964–3969. (c) Cao, H.; Chen, M.; Sun, F.; Zhao, Y.; Lu, C.; Xhang, X.; Shi, Z.; Yan, H. Variable Metal Chelation Modes and Activation Sequence in Pd-Catalyzed B–H Poly-arylation of Carboranes. ACS Catal. 2021, 11, 14047–14057.http://hysz.nju.edu.cn/yanhong/https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acscatal.1c04473
