上海中医药大学和中国科学院上海有机化学研究所洪然课题组在“个人研究述评”里介绍了研究团队近期在氮杂桥环天然产物合成发展的新颖策略，通过亚硝基-烯反应和氮杂-Wacker反应，巧妙地构建了系列氮杂桥环体系，为后续活性筛选和创新药物发现提供了新的化学空间。
近年来，结构刚性的小分子药物与靶点的别构位点结合后的复合物构象相对单一，相比于常规的小分子和构象多变的化学实体，能使更多靶向蛋白分子处于失活的构象，可以起到增强药效的作用，因此成为创新药物研发的重要策略。
自然界中很多刚性环状天然产物包含螺环或桥环骨架，并且展示出显著的生理活性。洪然课题组从设计新颖的反应类型入手，巧妙地将亚硝基-烯反应 (nitroso-ene) 应用于azabicyclo[3.2.1]octane 环系的构建，完成了具有显著生理活性的hosieine A 的首次不对称合成。这是亚硝基-烯反应首次在含氮桥环天然产物合成中的应用，也开辟了合成该类独特骨架的新方法。通过拓展亚硝基-烯反应的反应模式，用于构建吗啡烷结构。研究发现，反应对含有多类型官能团的底物同样适用，为吗啡烷类化合物的活性筛选提供系列分子实体。该方法学也成功的应用于生物碱kopsone的首次合成。
在研究亚硝基-烯反应的新模式中，发现内型烯烃并不能获得目标桥环骨架，这一现象也得到了理论计算的支持。他们进一步用金属钯促进的方式，首次将氮杂 (aza)-Wacker 反应用于构建桥环骨架，拓展了该方法学的新的底物类型，同时完成了两类吲哚生物碱的首次不对称合成和结构确定。 天然产物中新颖的化学结构和重要的生理活性往往是合成化学家的研究兴趣所在。研究团队将新颖的合成方法运用于系列氮杂桥环骨架的创建，取得了意想不到的研究结果，不仅给方法学的发展拓展了新的研究方向，也给后续的构效关系研究和创新药物的发现提供了新的化学空间。 论文信息： A Bridge to Alkaloid Synthesis Li Zhai, Ye Tang, Yan Zhang, Sha-Hua Huang, Lili Zhu, Ran Hong 文章共同第一作者为翟丽、唐也和张岩，通讯作者为朱莉莉和洪然 The Chemical Record DOI: 10.1002/tcr.202100197
