给大家推荐一篇发表在ACS Chemical Biology上的文章，文章标题“Modulation of Phosphoprotein Activity by Phosphorylation Targeting Chimeras”，文章的通讯作者是来自耶鲁大学的Crews教授（PROTAC概念的最早提出者），其课题组致力于发展PROTAC技术，并将其应用于药物开发等领域。
蛋白质磷酸化修饰是一种极为重要的翻译后修饰，它在许多生物途径中扮演着关键的调控角色。并且，许多疾病与蛋白质磷酸化失调存在密切联系。比如阿尔兹海默症的一个典型特征，就是Tau蛋白的过度磷酸化。因此，发展一种精准调节蛋白磷酸化水平的方法，在分子生物学研究和医药研发当中均具有重要意义。本文中，作者发展了一种磷酸化靶向嵌合体技术（PhosTACs），以实现对目标蛋白的去磷酸化调节。该技术的基本原理与PROTAC技术类似：在底物蛋白和磷酸酶分别融合Halo tag和FKBP12(F36V) tag，在嵌合体PhosTAC的两端分别连接识别以上两者的氯烷烃和FKBP12(F36V)配体，中间则以聚乙二醇linker相连。
为验证这一概念，作者选择PP2A磷酸酶，以及PDCD4（细胞程序性死亡蛋白4）和FOXO3a转录因子这两种蛋白作为磷酸酶的底物。首先，作者验证了PhosTAC能介导PP2A A亚基和PDCD4的相互作用，并且筛选得到效果最好的PhosTAC7。其次，作者证明了招募的PP2A A亚基能够实现对PDCD4去磷酸化。如图所示，PhosTAC7处理8个小时后，S67和S457的磷酸化水平显著下降。随后，作者以FOXO3a转录因子为底物进行了进一步研究，以说明该方法的适用性。结果表明：在表皮生长因子（EGF）的刺激下，加入PhosTaC7能使得FOXO3a中的S318和S321的磷酸化水平保持平稳，而不加入PhosTaC7（或者加入不能介导PP2A A亚基和PDCD4互作的PhosTAC7F）则使得磷酸化水平提高50%左右。另一方面，考虑到磷酸化的FOXO3a的转录活性被抑制，作者考察了加入PhosTAC7诱导的转录水平的变化。与预想的结果相同，加入PhosTAC7显著提升了FOXO3a的转录活性。
总之，作者发展了一种与PROTAC具有类似机制的PhosTACs技术，用以调节特定蛋白的磷酸化水平，并展望该技术能为化学生物学研究和临床治疗带来新的机遇。原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acschembio.1c00693文章引用：DOI：10.1021/acschembio.1c00693
