直接官能化的未活化的C-(sp3)-H键已被广泛关注作为典型C-O键形成反应的有吸引力的替代品。与C-(sp3)-H的羧酸及其衍生物的官能化方法相比，仅有少数C-(sp3)-H激活酮的报告。近来，作者开发了通用L,X型双齿官能团(DGs)，使得β-C(sp3)-H碘化和酮(杂)芳基化(Scheme 1)。然而，能够在酮底物中形成C-O键形成的催化方法仍然限于使用不实用的试剂如PhI(OAc)2的氧化反应。考虑到有机合成中的羰基基序的普遍性，使用更多实用氧化剂拓展C-(sp3)-H氧化方法是重要的。
在众多含氧官能团中，硝基氧基的应用是独特而多样的。有机硝酸盐存在于各种药物中，如一氧化氮(NO)供体，用于高性能的能量材料，并用作多功能手柄，以引入有机合成中的其他重要官能团。然而，获取这些有用化合物的合成方法仍然不发达。-ONO2官能团的安装通常需要专有化的起始材料和苛刻的试剂，例如硝酸。为了解决这些缺陷，已经开发了各种C-H官能化方案来制备有机硝酸酯。基于自由基的氢原子转移(HAT)反应也用于实现苄基或亚甲基C-(sp3)-H的硝基氧基化。最近，Shi课题组报道了使用叔丁基硝酸盐(TBN)的，含有2-吡啶基异丙烷(PIP)的Pd(II)催化β-C(sp3)-H脂肪族酰胺的硝基氧化。
在此，作者报道了使用铁(III)硝酸盐九水化合物作为硝酸盐来源和唯一氧化剂，Pd(II)催化带有双齿硝基氧基酰胺配体的酮的C-(sp3)-H的硝基氧基化。此外，随着吡啶-3-磺酸配体强化，广泛的中性酰胺，包括含α-氢的底物和内酰胺，在不安装外源性指向基团的情况下成功硝基氧基化。N-碘代丁二酰亚胺(NIS)作为间接氧化剂和硝酸银作为硝酸盐源。
作者开始使用频那酮的β-C(sp3)-H硝基氧基化的研究。使用带有TBN的DG1，可以以20％的产率获得硝基氧基化产物2a。当安装缺电子的酰胺(DG3)而不是羧酸时，在23％的产率下观察到所需产物(Table 1, entry 10)。筛选其他硝酸盐来源后(Table 1, entries 6−10) 结果表明，Fe(NO3)3·9H2O为最佳试剂，以81%的分离产率提供了单选择性硝基氧基化产物(Table 1, entry 1)。用于β-C(sp3)-H碘化和(杂)芳基化的二齿DG1和DG2，不能得到用Fe(NO3)3·9H2O作为硝酸盐源的产物。考虑到使用单电子氧化剂如Ce(IV)和Fe(III)的先前成功用于氧化Pd(II)至Pd(III)，随后Pd(IV)促进还原消除，Fe(NO3)3·9H2O可能用作该反应中的一种这种氧化剂。其他酰胺DG4和三齿DG5提供的产物产率低于DG3(Table 1,entries 2−5)。将温度从110℃降低或升高会导致产率降低(Table 1, entries 11 and 12)。
在确定了最佳条件后，作者开始探索酮的范围(Table 2)。作者开始使用各种甲基酮(2a-g)来探索该范围。烷基取代酮以良好至优异的产率(2q,2s)是β-硝基氧基化。值得注意的是，即使在导向基团附近的芳族系统中的潜在反应性C(sp2)-H键存在下，C(sp3)-H键也选择性官能化(2b-e)。通过X射线晶体学证实了2b的结构。衍生自Gemfibrozil的酮在β-甲基的硝基氧基化物中并在芳环(2f)上硝化。据推测，芳族硝化副反应导致2f的低产率。在苯乙酮衍生的底物中的一系列邻位和对位芳环在硝基氧基化条件下保持完整(2h-n)。值得注意的是，在酸性α-氢的存在下没有观察到α-硝基氧基化，仅获得β-C(sp3)-H硝基氧基化产物(2o-p)，证明了二齿导向基的有效性。该方法在标准条件下耐受各种官能团，包括酯(2g,2p)，甲氧基(2j,2n)，氯(2l,2r)，氟(2m)取代基。尽管存在三α-甲基(2s)，双环天然产物Fenchone以良好的单一选择性硝基氧基化。在这些条件下，具有α-叔碳的酮衍生物在这些条件下进行了反应性，表明Thorpe− Ingold对反应性的重要性。
酰胺是药物和天然产品中的常用官能团。相应地，近年来重视朝向C(sp3)-H活化的酰胺。然而，大多数这些反应的范围仅限于专用导向基团的酰胺，例如全氟化酰胺或二齿导向基。最近，作者报道了由羰基氧导向的天然酰胺的C(sp3)-H活化。该策略的成功关键在于使用了吡啶-3-磺酸配体，该配体通过稳定底物结合的Pd物种来增强反应性。尽管这些预处理，天然酰胺的C(sp3)-H官能化仅限于C-C键形成，包括芳基化，烯基化和[3 + 2]反应。通过作者对酮底物的C(SP3)-H硝基氧基化的研究，作者决定使用吡啶-3-磺酸配体探讨用酰胺底物的该转化的范围。
然而，当使用二甲基异丁酰胺(3a)时，酮的氮氧基化的最佳条件不能提供任何期望的产物，即使使用吡啶-3-磺酸配体(L1)。作者假设加入容易得到高价Pd(IV)物种的更强的间接氧化剂可以加速所需的C-O键形成的还原消除步骤得到硝基氧基化产物。当将N-碘代丁二酰亚胺(NIS)加入到系统中时，作者可以观察到10％的产量作为外部氧化剂和使用六氟异丙醇(HFIP)作为溶剂(Table 3, entry 3)。在筛选其他硝酸盐来源后，发现硝酸银是最好的硝酸盐来源，以96%的1HNMR产率提供单选择性硝基氧基化产物(Table 3, entry 1)。当NL1从系统中移除时，产率显著下降至27%(Table 3, entry 8)。4-吡啶磺酸(L2)也表现出配体效应，但其产物的产率低于L1(entry 9)。其他类型的配体，如2-吡啶酮配体(L3)、单N-保护氨基酸(L4)和吡啶(L5)也进行了测试，并显示出与不使用配体的条件类似的产率(Table 3,entries 10−12)。
在最佳条件下，作者接下来探索酰胺底物的范围(Table 4)。一系列丁酸衍生的酰胺以良好的产率和优异的单选择性功能化(4a−4d)。将3a的反应放大到5 mmol可提供78%的分离产率，证明酰胺氮氧基化的潜在可扩展性。丙酰胺底物以中等产率得到硝基氧基化产物(4e)。这种底物的低产率可能是由于Thorpe−Ingold效应的减少。由新戊酸衍生的α-四元底物以73%的产率提供产物(4f)。含有环丁烷环的酰胺以中等产率提供所需产物(4g)。含有受保护胺以及三氟甲基、氟、酯和醚官能团的底物都是可耐受的(4h−4m)。有趣的是，含有α-H的六元内酰胺底物(4n)也与该反应相容显示酰胺定向硝基氧基化的普适性。功能化七元内酰胺也是氮氧基化反应的相容底物(4o−4p)。对于苯并稠合内酰胺C(sp2)-H碘化也发生在氮的对位(4p)。值得注意的是，硝基氧基化反应是高度单选择性的。
作者通过在60℃下用1.2当量的Pd(OAc)2在MeCN下处理1a，观察钯中间体5和5a的形成。通过用三苯基膦(PPh3)捕获以81％的产率分离复合物5，通过用吡啶捕获以58％的产率分离(Scheme2a)。5的结构经X射线晶体学证实。这些中间体为亚氨基酰胺基的L，X配位模式提供了直接证据，证实了其作为C-H激活的导向部分的作用。然后对配合物5和5a进行催化或化学计量测试，以确定C−H硝基氧基化。在标准条件下，以10 mol%5为催化剂，化合物1可以以44%的产率进行β-硝基氧基化(Scheme 2b)。在70℃下，MeCN中的1.0当量Fe(NO3)3·9H2O的反应产生2a，产量为69％(Scheme 2c)。在相同条件下，络合物5a以相似的产率进行硝基氧基化。这些结果直接证明C−H活化是通过一个具有活性的五元钯环中间体进行的，随后用硝酸铁(III)进行氧化和还原消除，得到硝基氧基化产物。通过在80℃下用4M HCl在1,4-二氧六环和水中用4M HCl处理硝基氧基化产物2j来辅助除去助剂，以60％产率得到β-硝基氧基化的游离酮2j。此外，硝酸酯可以作为相应烷基醇的前体。
根据作者对分离中间体的观察和文献报道，作者提出了酮的硝基氧基化反应的Pd(II)/Pd(III)/Pd(IV)催化循环(Scheme 3)。底物配位后为C−H被醋酸盐阴离子裂解产生双环钯环中间体6。考虑到Fe(III)作为单电子氧化剂的能力，中间体6很可能被氧化形成Pd(III)物种，然后再次氧化形成Pd(IV)物种7。然后，高价Pd(IV)中间体7经历还原消除以形成C-O键并释放产物。配体交换再生Pd(OAc)2并产生HNO3。通过在反应过程中产生的HNO3可以将Fe(II)氧化成Fe(III)。
总之，报道了Pd(II)催化使用简单的导向基团和天然酰胺底物的β-C(sp3)-H硝基氧基化反应。双齿导向基结构的微调证明了酮底物中的高反应性至关重要。硝酸铁(III)九水合物用作酮基底的C(sp3)-H硝基氧基化的氧化剂和硝酸盐源。通过将NIS作为间接氧化剂和硝酸银作为硝酸盐源使得中性酰胺的β-C(sp3)-H硝基氧基化。在这种情况下，发现吡啶3-磺酸配体在实现优异的反应性方面是最佳的。钯中间体的表征为酮底物中的硝基氧基酰胺助剂的L,X型配位模式提供了证据。提出了用于酮底物的暂定Pd(II)/ pd(III)/ Pd(IV)催化循环。
