Alder-ene反应是构建C–C键的有力工具。在过去几十年中，过渡金属催化的1,6-烯炔或1,7-烯炔的分子内对映选择性Alder-ene型环异构化反应已被广泛研究，用于快速组装手性五元或六元碳和杂环框架（图1a）。然而，分子间的Alder-ene反应主要局限于空间位阻小的末端烯烃，对内烯烃的研究也鲜报道。最近，Trost及其同事成功地实现了钌催化的分子间烯烃-炔烃与硼酸乙烯酯化合物的偶联反应来合成硼官能化1,4-二烯（图1b）。然而，分子间的对映选择性Alder-ene型反应仍然是一个未开发的领域。

全碳手性四元立体中心是存在于天然产物和药物中的基本结构，可提高生物活性化合物的代谢稳定性和靶向选择性。然而，手性四元碳中心的合成是一项具有挑战性的任务。本文作者报道了前手性环戊烯与硅乙炔通过铑催化的分子间对映选择性Alder-ene型反应，获得了含有一个四碳和一个三碳立体中心的手性（E）-乙烯基硅烷系环戊烯（图1c）。

作者首先以N,1-二苯基环戊-3-烯-1-甲酰胺 (1a) 和三异丙基硅炔 (2a) 作为模板底物对反应条件优化，以[Rh（COD）OMe]₂为催化剂，磷酰胺L6为配体，PhMe₂CCO₂H和NaBARF为添加剂，DCM为溶剂，在80°C条件下以96%的产率和95%的ee获得所需产物3a。

在优化的反应条件下，作者进行了底物拓展。芳基和杂芳基取代的环戊烯产物ee为90–94%。苄基或烷基取代的产物 ee分别为96%和95%。含有两个烯烃部分的底物选择性地与内环双键进行反应。

作者随后对酰胺部分的相容性进行了研究。芳基和烷基取代的酰胺产物ee为86–94%。带有叔酰胺基的底物产率为63%，ee为96%。此外，内酰胺底物的产率为78%，ee为90%。酯基或酮基取代的环戊烯反应的产物产率为72–93%，ee为90–93%。底物1ae未检测到目标产物3ae。作者于是改变炔烃部分进行实验。反应在不同的硅乙炔中顺利进行，ee为93–94%。此外，大空间位阻烷基炔烃也被证明适合于该反应，产物3aj的ee为90。简单的烷基和芳基取代的炔烃不反应。内部炔烃联苯乙炔可参与该转化，产率为66%，ee为47%。

为了证明该反应的合成效用，作者又进行了克级实验（图3a）和产物3p和3ai的进一步转化（图3b）。5mmol反应产物3p产率为93%，ee为95%。3p可以发生钯催化氢化反应，使被LiAlH4选择性还原酰胺基。此外，化合物3p可以用NBS对乙烯硅基溴取代。TFA可对3ai脱硅基。钯催化3ai的Hiyama交叉偶联反应可得到保持对映选择性的芳基化产物。

作者进行了一些对照实验和氘标记实验研究反应机理（图3c）。当采用[D]-2a时，反应生成[D]₁-3aa，β位的D原子占TIPS基团的63%，α位的D原子占35%。这一结果意味着可能生成了金属亚乙烯中间体。在没有酸的情况下，不发生反应。通过与PhCO₂D的反应，在TIPS基团的β位置提供了[D]₂-3aa，其中10%的D原子位于TIPS基团，6%的D原子位于α位置，这表明该酸可能与铑（I）一起通过形成RhH物种催化该反应。用PhCO₂D从[D]-2a生成产物[D]₃-3aa进一步支持了这一假设。

作者提出了一个可能的反应机理，其中1a和2a为模型底物。将铑（I）氧化添加到PhMe₂CCO₂H中生成RhH物种A，并且NaBARF的存在对该阳离子铑络合物的生成和稳定起着关键作用。炔烃区域选择性插入物种A直接形成乙烯基铑中间体B1（路径a）。另一方面，炔烃与物种A的η²配位，随后发生重排，生成η¹-偏亚乙烯基二钠物种C，该物种可通过迁移插入产生中间体B2（路径b）。B1或B2与羰基引导的1a双键的配位形成铑（III）中间体D，该中间体经过同向迁移插入以提供中间体E。随后E的β-氢消除生成产物3a。

综上所述，作者开发了铑催化的前手性环戊烯与羰基引导的炔烃的分子间对映选择性Alder-ene型反应。该方法为高效、原子经济地合成具有一个四碳和一个三碳立体中心的手性（E）-乙烯基硅烷系环戊烯提供了一条实用的途径。

DOI: 10.1038/s41467-021-26955-9