手性在不对称催化、天然产物和活性药物成分领域非常重要。因此，在过去的几十年中，许多策略被用于合成各种轴手性化合物。自从轴手性膦配体1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦（BINAP）成功应用于钌催化的不对称氢化反应以来，其他轴手性膦配体的设计和合成已成为不对称催化中的一个热门话题（图1A）。尽管取得了巨大进展，但建立一种简洁高效的新型轴向手性膦-烯烃配体的合成方法以及将这些新型配体应用于新的不对称反应仍然是化学家的一项具有挑战性的长期任务。
最近，Weix报道了一种涉及多金属Ni-和Pd-催化的交叉亲电偶联的新方法，该方法有效地解决了两种不同亲电试剂之间的选择性问题。同时，龚等报道了在Ni催化的还原偶联条件下乙烯基芳基C-C键的有效构建。然而，这些过程中高度对映选择性的催化变体仍然非常罕见。梅通过镍催化的芳基溴化物的电化学还原均偶联实现了轴向手性双芳基的构建（图1B）。沃森成功构建了双邻-（碘代）芳基膦氧化物的镍催化均偶联，产生高度对映体富集的轴向手性双膦氧化物和双膦酸酯（图1C）。Gosmin描述了一种利用钴催化的交叉亲电性来制备对称的联芳基化合物(图1D)和二苯乙烯衍生物的方法。在此，作者报道了一种实用和高效的邻(溴)氧化膦和乙烯基三氟甲磺酸酯之间的钴催化还原交叉偶联反应，以制备一系列轴手性膦-烯烃配体(图1E)。
作者测试了芳基溴化物1a与乙烯基三氟甲磺酸酯2a的偶联，如表1所示。以CoBr2为催化剂，以化学计量比的Mn为末端还原剂，考察了各种配体的催化性能。观察到配体L1和L2是无效的，配体L3得到了约30%的目标产物3a，ee 值为80%。作者接着研究了吡啶环取代基的影响。以L5为配体的分离效果最好，产率为91%，ee值为92%。随后，作者系统地研究了吡啶和恶唑啉环取代基(L6−L12)的影响。但无论是产量还是ee值都没有增加。
接下来，作者考察了L5作为配体时的反应条件，如表2所示。当使用CoCl2(2)时，观察到了类似的结果，而使用CoI2(3)时，几乎没有观察到所需的产物。沃森使用的还原剂锌和四(二甲氨基)乙烯(TDAE)在此条件下表现不佳(4，5)。其他极性溶剂，如二甲基亚砜(DMSO)和二甲基亚砜(NMP)被证明无效(6)。当使用DMPU而不是DMF时，观察到痕量的3a (条目7)。
在优化的反应条件下，作者考察了二芳基氧化膦的通用性和局限性。如表3所示，在苯环上不同的取代基，包括供电子或吸电子基团(3b−f)，观察到优异的产率和高的ee值。间位带有取代基的底物以中等的产率和高的对映选择性生成了还原偶联产物3g，h。值得注意的是，使用二氟芳烃显著提高了反应的选择性，使产物3i具有99%的ee。二取代苯基氧化膦3j，k有中等至良好的产率和通常高的对映选择性。β-萘基氧化膦获得了合理的产率，尽管对映选择性略有降低。
作者接下来探索了乙烯基三氟甲磺酸酯的反应范围。如表4所示，通过筛选一系列7-取代乙烯基三氟甲磺酸酯(3m-p)进一步证明了反应的官能团耐受性。带有甲氧基取代基的富电子底物很好地反应，以93%的产率和94%的ee提供目标产物3m。贫电子底物显示出良好的对映选择性，反应性略有降低(3n-p)。具有供电子或吸电子基团如6-和5-取代乙烯基三氟甲磺酸酯的底物是可以耐受的(3q-u)。类似地，在乙烯基三氟甲磺酸酯的6位带有甲氧基取代基的底物的反应以92%的产率和95%的ee生成了产物3q。使用具有5-甲氧基取代基的底物以83%的产率和95%的ee提供了产物3t。苯基和氟基取代基显示出良好的对映选择性，反应性略有降低。
为了证明这种方法的合成潜力，作者进行了阿托品化体3a的克级合成。反应在标准条件下顺利进行，得到相应的产物，具有相同的对映选择性和产率(90%产率，92% ee)。重结晶后ee值进一步提高(82%产率，> 99% ee；图2A)。为了进一步扩大该反应的效用，轴向手性氧化膦化合物3a很容易转化成一系列配体和其他功能分子。首先，通过钯(ⅱ)催化的赫克反应，以98% ee获得了阿托品化联芳基氧化膦化合物4。值得一提的是，3a很容易芳构化为联芳基阻转异构体。更重要的是，轴向手性氧化膦化合物 3a也可以在温和的反应条件下容易地还原，并以优异的产率提供膦-烯烃配体，而不会侵蚀对映纯度（产率 95%，> 99% ee）。令人欣慰的是，产物3a可以在硫的存在下被还原然后氧化，以高产率获得硫化膦产物6而没有对映纯度损失（85％产率，> 99％ee）。最后，在 DDQ 的存在下，3a 很容易被氧化成联芳支架，具有良好的产率和高 ee 值（80% 产率，>99% ee）。
为表明该催化剂体系的潜在应用潜力，合成了具有高对映选择性的轴向手性膦-烯烃配体5和L2*。作者首先使用轴向手性膦-烯烃的产物5作为配体，促进Pd催化烯烃8的不对称硅氢化反应，得到了10，收率为81%，ee为86%。此外，使用轴向手性膦烯烃L2*作为手性配体，在Pd催化的不对称烯丙基烷基化反应中合成了13，产率为65%，ee值为98%，与其他膦烯烃配体具有同样优异的对映选择性（图2C）。
为了了解反应机理，作者进行了几个对照实验(图3)。在实验和文献报道的基础上，提出了一种初步的转化途径(图4):首先，由CoBr2经Mn粉单电子还原生成活性催化物种CoI-A，并与手性配体L5结合。随后，芳基溴化1a氧化加成CoI-A得到CoIII-B，然后被Mn粉还原形成更亲核的CoI-C中间体。随后，生成的芳基钴(I)配合物与三氟乙烯酯2a进行氧化加成，形成CoIII-D。最后，还原消除得到所需产物3a，再生L5CoI。此外，如果在反应体系中没有添加三氟乙酯2a,CoIII-B也可以通过C - H分子内活化得到CoIII-C，然后通过还原消除得到环化产物14。
总之，作者在温和条件下发展了一种钴催化的不对称还原交联反应，获得了具有良好化学选择性和对映选择性的轴向手性氧化膦化合物。通过对这些产物的进一步转化，获得了一系列功能分子和轴向手性膦烯烃配体，实现了良好的对映体控制。该策略的开发有望为轴向手性结构的合成提供有用和通用的选择。
DOI：10.1021/acscatal.1c04128
