通讯单位：日本理化学研究所（RIKEN），安徽大学 论文DOI：10.1021/jacs.1c10743 近日，日本理化学研究所（RIKEN）侯召民（Zhaomin Hou）教授课题组利用半夹心钪催化剂实现了一例独特的平面喹啉分子与炔烃的不对称去芳构化螺环化反应，为模块化合成含未保护N-H基团的螺环二氢喹啉分子提供了一种高效可靠的方法。相关研究成果以“Modular Access to Spiro-dihydroquinolines via Scandium-Catalyzed Dearomative Annulation of Quinolines with Alkynes”为题，发表在Journal of the American Chemical Society（DOI:10.1021/jacs.1c10743）上。日本理化学研究所侯召民教授和安徽大学罗根教授为该论文通讯作者，论文的第一作者为娄绍杰博士（现为浙江工业大学化工学院特聘教授）。通常，含三维结构的复杂分子比平面分子具有更强的与靶向蛋白的结合能力。因此，开发新型的反应体系高效构建复杂三维结构分子（尤其是螺环分子）可以探索未知的化学空间，并为新药开发提供了更多的机遇。其中，对简单易得的平面芳香化合物进行不对称去芳构化（dearomatization）反应是一种理想的合成策略，也是有机合成化学和药物化学的研究热点。另一方面，具有刚性螺环结构的二氢喹啉分子在药物开发中具有极大的潜力，特别是当分子中含有未保护的N-H极性基团时，其与靶向蛋白可能展现出特殊的结合亲和力。理论上来说，取代喹啉的不对称去芳构化环化反应是构建该类二氢喹啉分子最直接高效的方法，但由于喹啉分子的芳香性和配位能力，该策略仍然充满挑战。比如，虽然喹啉的1，2-亲核加成反应在上世纪四十年代就已经被发现，但是通过C2-取代喹啉的1，2-亲核加成反应构建含季碳手性中心的二氢喹啉化合物由于位阻等原因长期以来存在反应效率低的问题，并且相关的不对称转化仍然未见报道。尽管近期化学家们发展了一些替代的反应策略，却依然存在收率低，选择性差，以及需要额外活化基团等问题。因此，亟需开发具有新颖化学反应性的催化体系。日本理化学研究所（RIKEN）的侯召民（Zhaomin Hou）教授团队长期致力于半夹心型稀土金属烷基化合物开发及其在烯烃聚合以及C−H键活化反应中应用的研究(Acc. Chem. Res. 2015, 48, 2209−2220）。特别是近几年，团队发展了一系列手性半夹心稀土催化剂并应用于多种不对称转化中。最近，针对上述喹啉分子去芳构化反应中存在的问题，侯教授研究团队另辟蹊径，利用此前去芳构化反应中极少涉及的稀土金属催化剂，首次高化学选择性和高立体选择性地实现了平面喹啉分子与炔烃的不对称去芳构化螺环化反应，同时该反应还具有100%原子经济性和底物范围广等特点，提供了一种模块化合成含未保护N-H基团的螺环二氢喹啉分子的可靠方法。通过与安徽大学罗根教授合作进行的大量DFT计算详细阐述了该反应的机理，揭示了该反应独特化学选择性和立体选择性的内在原因。研究结果表明该反应经历了C-H活化，炔烃插入，喹啉C=N键去芳构化1，2-加成等基元步骤，展现出稀土金属催化剂独特而丰富的化学反应性。▲图2. 不对称去芳构化螺环化反应底物范围（部分）。
1.模板底物2-苯基喹啉1a和苯丙炔2a在半夹心型钪催化剂Sc-1催化下可以高选择性地转化为去芳构化螺环化产物3aa，而非常规的碳氢键烯基化反应产物（图1）。此外，与之形成鲜明对比的是，相同反应物在后过渡金属铑催化体系中得到了环化异喹啉盐产物而未能打破喹啉分子的芳香性，展现出稀土金属催化独特的断键和成键模式。2.该反应具有100%原子经济性以及优秀的官能团容忍度，喹啉分子上不同位置的各种取代基都能很好地兼容，各种取代炔烃也展现出优异的区域选择性和反应活性（图1）。3.以手性钪配合物Ph-TMS-Sc作为催化剂，成功实现了喹啉与炔烃的不对称去芳构化螺环化反应，以高对映选择性和高区域选择性得到了相应的手性螺环二氢喹啉化合物（图2）▲图3. 氘代标记实验和DFT理论计算。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
▲图4. 立体选择性控制机制。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
1. 氘代标记实验表明，在没有炔烃存在的条件下，C2-氘代苯取代的喹啉1a-d在反应1小时后发生了喹啉C8位置与C2芳基的H/D交换反应，表明C2-芳基C-H键和喹啉C8-H键均能被稀土金属活化。通过在线核磁监测1a-d与2a的反应，我们发现产物3a-d中N-H部分有73%的氘代率，表明反应过程中形成了Sc-N物种并参与了碳氢键活化步骤（图3， a,b）2. DFT理论计算表明，阳离子钪催化剂优先活化喹啉C8-H键形成中间体I，该物种倾向于发生分子间碳氢键活化形成中间体II而非与炔烃的插入反应。值得注意的是，中间体I与II可以相互转化，这也与氘代标记实验结果相吻合。随后，中间体II与炔烃2a发生1，2-选择性插入反应形成Sc-vinyl物种III并迅速发生喹啉的C=N键去芳构化1，2-加成反应，得到中间体IV。最后，IV通过与另一分子喹啉的质子化C-H键活化过程释放最终的螺环化产物3aa，并重新得到活性物种II（图3，c）。此外，作者还通过理论计算比较了后过渡金属铑催化体系与本例稀土钪催化体系中类似金属烯基物种碳原子的电荷，结果表明Sc-vinyl物种的亲核性要远强于其类似物Rh-vinyl物种的亲核性，这也是稀土金属能实现本例喹啉去芳构化螺环化反应的重要驱动力之一。3.在不对称去芳构化螺环化反应中，计算结果表明炔烃对中间体I的插入过程是立体选择性的决定步骤，通过比较不同相对位置的插入模式，作者发现过渡态(S)-TS1是主要的反应路径（ΔG‡ = 28.8 kcal/mol），其能垒要比过渡态(R)-TS1（ΔG‡ = 31.4 kcal/mol）低了2.6 kcal/mol，同时也符合实验中观察得到的立体选择性。进一步的，作者通过对过渡态三维结构分析发现手性催化剂中茂环上的TMS基团对高立体选择性的获得起到了关键作用（图4）。侯召民教授课题组最近利用半夹心钪催化剂实现了一例独特的喹啉分子与炔烃的不对称去芳构化反应。该反应具有高立体选择性、高区域选择性、高收率、100%原子经济性、底物范围广等特点，提供了一种模块化构建螺环二氢喹啉分子的高效方法，有望为新药分子的发现提供全新的化学空间。氘代标记实验和理论计算进一步揭示了反应的内在机理，并展现出稀土金属独特而丰富的化学反应性。经过多年的积累，侯召民教授团队发展的半夹心型稀土金属催化体系由于其独特的性质，在化学选择性，区域选择性以及立体选择性等方面展现出许多不同于后过渡金属催化体系的特点，并有望进一步突破传统金属催化转化中存在的一些瓶颈和限制，探索更多未知的化学反应性。https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.1c10743
