萜和甾体类化合物是自然界普遍存在的具有重要生物活性的天然产物，它们的共同特点是都具有包含连续多手性中心的复杂多环骨架结构。在自然界中，这类复杂稠环骨架是通过质子化酶催化的碳正离子引发的直链多烯串联环化反应（简称多烯环化反应）来构建的。何帕烯(Hopene)的生源合成就是这样的例子，由碳正离子引发的一步多烯环化反应构建了5个碳碳键、形成了5个稠合并环和包含4个季碳在内的9个连续手性中心（图1b）。理论上这一反应会产生成千上万个异构体，但是酶近乎完美地仅给出一种特定立体结构的产物。多烯环化反应令人叹为观止的复杂性、高效性和高选择性吸引了一大批如Corey、Tamelen、Stork和Eschenmoser等国际顶尖级有机化学家在实验室通过化学手段来模仿它。

 图1 炔酰胺质子化引发的cis-多烯环化反应

经过半个多世纪的努力，随着科学家对多烯环化反应的认识越来越深入，化学家在仿生多烯环化反应研究领域也取得了很大的进展。现在发现该反应的化学选择性、区域选择性和立体选择性与其关环前体烯烃双键的构型和多烯的构象有很大关系。基于前期的研究结果，Stork和Eschenmoser总结出多烯环化反应的立体选择性是可预测的（Stork-Eschenmoser假说），他们认为含有E型烯烃的多烯（E-polyenes）关环得到trans-十氢化萘产物，而含有Z型烯烃的多烯（Z-polyenes）则得到cis-十氢化萘产物（图1c）。目前，Stork-Eschenmoser假说已经得到了大量实验结果的确证和支持，特别是E型烯烃的多烯环化反应已经发展成为一种构建trans-十氢化萘多环骨架的可靠方法，并被广泛应用于萜类和甾体天然产物的全合成中。但是，与其相对应的Z型多烯（Z-polyenes）构建cis-十氢化萘产物的策略却极具挑战性。虽然cis-十氢化萘骨架也广泛存在于吗啡等萜类生物碱天然产物中（图1a），但是通过多烯环化反应策略来构建cis-十氢化萘骨架来合成这些天然产物的例子非常罕见。这可能主要是由于以下两个原因造成的：1）由于生成两种构型产物的过渡态能量差别不大，Z型烯烃的多烯环化反应通常会产生cis-和 trans-十氢化萘产物的混合物；2）相对于E型多烯，cis-十氢化萘骨架的构建需要更难制备的Z型多烯关环前体。直到2020年，Gleason课题组才报道了首个通过Z型烯烃的多烯环化反应得到cis-十氢化萘产物的例子。

广州医科大学赵军锋课题组一直致力于复杂多环化合物的高效合成（Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 2115-2119; Chem. Commun. 2020, 56, 12817-12820）和多肽的化学合成与修饰（Chin. J. Org. Chem. 2021, 41, 873-887），他们发现了炔酰胺（J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 13135–13138；Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 1382 –1386；ACS Catal. 2020, 10, 5230-5235）与联烯酮（J. Am. Chem. Soc., 2021, 143, 10374-10381）两类原创型缩合试剂。基于前期工作基础之上，他们发现了一种由炔酰胺质子化引发的高效构建cis-十氢化萘骨架的“通用”多烯环化反应。该反应突破了传统多烯环化反应中非对映选择性高度依赖于内部烯烃构型的限制，无论中心烯烃是Z构型还是E构型，都可以通过以炔酰胺为启动子的多烯环化反应高选择性地实现cis-十氢化萘骨架的构建（图1d）。这样不仅可以从更容易制备的E型多烯直接得到cis-十氢化萘产物，而且避免了关环前体多烯底物合成过程中分离E-和Z-式烯烃的繁琐操作。

作者在研究炔酰胺缩合试剂作用机制的过程中发现炔酰胺先被质子化生成高度活泼的烯酮亚胺正离子，然后烯酮亚胺正离子被羧酸根负离子捕捉形成烯基活化酯，通过酯的氨解反应构建酰胺键。同时他们也注意到高活性的烯酮亚胺正离子可用于引发一系列阳离子串联反应来构建多环骨架，威斯康星大学的Richard Hsung和比利时布鲁塞尔大学的Evano和厦门大学叶龙武教授课题组在这方面都做出了很出色的漂亮工作。作者因此提出将炔酰胺用作多烯环化反应启动子的设想，通过与布朗斯特酸作用来形成高活性的烯酮亚胺正离子，从而引发多烯环化反应。这样除了能够高效构建萜类和甾族天然产物的多环骨架外，还能提供一个额外的含氮官能团，有望为萜类生物碱天然产物的全合成提供全新的策略。

初步的研究结果表明他们的设想是可行的，作者以炔酰胺为启动子的E-YCP直链烯烃为原料，在强布朗斯特酸的作用下，他们可以优异的非对映选择性得到多烯环化目标产物2a。令人意外的是当他们通过单晶衍射对三环产物2a进行结构表征时发现其氢化萘并环骨架的相对构型为cis-，而不是Stork-Eschenmoser假说所预期的trans-构型（图1c，图2-1）。这引起了作者的极大兴趣，为了探究这一反常的立体选择性，作者以构型相反的Z-YCP烯烃底物3进行实验，有意思的是他们同样得到了cis-构型的三环产物2a（图2-2）。这一结果表明炔酰胺质子化引发的多烯环化反应有很大可能是以分步方式进行的，而且E-和Z-YCP底物均通过相同中间体进行反应。幸运的是，当作者使用催化量的三氟甲磺酸（20%）进行反应时，无论是E-YCP烯烃底物1a还是Z-YCP烯烃底物3或它们的混合物都可高选择性地得到单环化产物4。重要的是化合物4在标准环化反应条件下可高效地顺利转化为最终的三环产物2a（图2-3）。因此，作者提出单环化产物4是Z-和E-YCP底物反应的共同中间体。这一发现为从易制备的E-型多烯构建极具挑战性的cis-十氢化萘骨架提供了一种创新的便捷方法，是对传统多烯环化反应规律的一个突破。作者进一步对该反应的条件优进行了系统的优化，溶剂、酸及其用量和温度都对反应的化学选择性、收率有显著的影响，最后作者发现在20倍当量的三氟甲磺酸作用下，-40度低温反应可以得到最好的反应结果。

图2 cis-选择性的多烯环化的发现

在确定了标准反应条件后，作者对该反应的底物普适性进行了考察（图3）。就启动子炔酰胺官能团本身的结构而言，其磺酰胺基团对取代基有很好的容忍性。总体来讲，给电子取代基比吸电子取代基的效果要好一些（2a-2e）；将苯磺酰胺基团换为甲磺酰胺时，反应仍可顺利进行得到相应的产物（2f）。YCP多烯终止子对各种取代基也有很好的兼容性，无论终止子苯环上带有吸电子基团还是给电子基团，都能以良好到优秀的收率得到目标三环产物（2g-2l）；此外，杂环取代的底物也可以被兼容（2m-2o）；当终止子苯环上带有氯和溴等取代基时，反应也能以良好的收率得到目标产物（2i, 2k）；当以m-Br-Ph-为终止子时，可以47%和26%的收率分别得到对位环化产物2l和邻位环化产物2l'。这些含有卤素取代基的产物为进一步通过过渡金属催化的偶联反应对产物进行转化提供了机会。遗憾的是，当终止子为强富电子或强缺电子苯基时，反应会停止在单环中间体。例如当以带有三个给电子甲氧基的3, 4, 5-三甲氧基苯基作为终止子时，作者仅以51%的产率得到了单环化产物2p，没有观察到有三环化产物生成。

图3 多烯环化反应底物范围

为了进一步展示该方法的通用性，作者考察了一些含有醚键的E-YCP多烯底物（图4）。研究结果表明含有醚键的E-YCP底物同样能够以优异的非对映选择性构建cis-氧杂氢化萘并环骨架，三环产物的结构和立体化学通过最终产物6c和6i的核磁和单晶衍射实验得到了证实。与全碳E-YCP多烯底物类似，含有醚键的E-YCP多烯底物对各种取代基都有很好的耐受性，终止子苯环上无论是吸电子基团还是给电子基团都能兼容（6b-6k）。同样，当E-YCP底物的终止子苯环上存在强吸电子基-NO₂或两个强给电子基-OMe时，作者只得到了单环化产物6l和6m，这可能是由于强吸电子NO₂取代基导致终止子苯环缺电子而不利于傅克烷基化反应的发生。而对于含有3个或2个甲氧基的底物1p和5m，生成单环产物的原因可能是强酸质子化了富电子的三甲氧基苯基，致使其难以参与傅克烷基化反应。

图4 多烯环化反应的底物范围

为了体现该方法在复杂多环化合物合成中的应用前景，作者尝试对多环产物进行了进一步的转化（图5）。例如，cis-氢化萘2a的烯酰胺碳碳双键可以被顺利还原，以优异的非对映选择性（dr>99:1）得到酰胺衍生物7，该中间体将可用于萜类生物碱天然产物的全合成；其次，三环产物2a在NBS的作用下可以良好的产率和非对映选择性获得α-溴代酮8，由于同时含有溴取代基和酮羰基，化合物8将会成为一种非常有用的合成中间体。值得注意的是，E-YCP多烯底物可以很方便地从Corey课题组的E-构型端炔多烯底物通过一步氧化偶联反应获得，而Corey的E-构型端炔多烯底物在InI₂⁺催化条件下可高效构建trans-氢化萘骨架。Corey的E-构型多烯底物的端炔转化为炔酰胺启动子后，在作者的反应条件下则用于cis-氢化萘骨架的高效构建。这意味着作者和Corey的方法联合起来使得cis-和trans-氢化萘骨架都可以从易于制备的E-构型端炔多烯底物获得，这一优势将会在复杂多环化合物库的构建和多样性合成策略中发挥重要的作用。

图5. 环化产物的合成应用

北京大学余志祥课题组提出了一种分步双质子化的反应机理来理解和阐释这一不寻常的cis-非对映选择性（图6），并对不同反应路径的能量进行了DFT计算。他们认为多烯底物E-YCP（1a）或Z-YCP（3）首先被TfOH质子化，得到高活性的烯酮亚胺正离子I，然后烯酮亚胺正离子对分子内烯烃双键进行亲电加成，得到碳正离子中间体II。该中间体有可能直接进行傅克烷基化得到III'，随即去质子化得到实验上观察到的cis-产物2a。虽然该竞争途径非常容易但其没有发生，这主要是因为：一旦碳正离子中间体II生成，它可以很快被TfOH分子簇中的TfO^—阴离子捕获，形成中间体II-OTf，然后再通过β-消除反应转化为单环产物4。实际上，在催化量的TfOH条件下，作者确实分离得到了化合物4，为该设想提供了实验支持。当使用过量的TfOH时，化合物1a或3仍然通过同样的过程产生II-OTf。只不过在过量的强酸条件下，II-OTf进一步质子化，得到一个双正离子物种IV，再与“终止子”苯环进行傅克烷基化，然后去质子化，得到最终的三环产物2a。单环化中间体4在标准关环条件下也可以经过同样的分步双质子化过程，最终通过双正离子物种IV的傅克烷基化反应得到三环产物2a。

图6. 可能的反应机理

作者首先通过DFT计算来解释为什么双正离子物种IV的傅克烷基化反应更倾向于得到cis-产物（图7）。计算从YCP多烯底物1a或3的质子化产物烯酮亚胺正离子I开始，烯酮亚胺正离子与分子内烯烃双键的环化反应很容易进行（能垒为0.5 kcal/mol），将得到碳离子II。之后，II很快被邻近的TfO^—阴离子淬灭，形成中间体II-OTf（II直接通过傅克烷基化反应得到cis-产物2a，其所需能垒也仅为2.4 kcal/mol；生成trans-产物所需的能垒是8.2 kcal/mol）。随后，该中性的中间体II-OTf通过β-消除反应生成4，这一过程的能垒为20.3 kcal/mol。虽然在自由能上II-OTf比4稳定8.2 kcal/mol，但考虑到产物TfOH将被1a快速消耗，4仍然可以产生。虽然TfO^—阴离子可以直接将碳正离子II去质子化而形成4，并且其是一个无能垒障碍的过程，但由于另一生成中间体II-OTf的路径更有利，所以这一路径不会发生。

当使用过量TfOH时，II-OTf中的TfO^—和烯胺都可以被质子化，随后释放一个TfOH分子，得到双正离子中间体IV。理论上来讲，该中间体可通过两种环化路径分别得到cis-和trans-并环产物。计算结果表明，通过TS-IV-V过渡态的cis-反应途径中，只需1.1 kcal/mol的活化自由能就能得到环化物种V。然而在生成trans-产物的反应途径中却需要两步，TS-IV-VI首先从IV生成双正离子中间体VI，能垒为13.7 kcal/mol，这一步需要吸收6.5 kcal/mol的能量；然后TS-VI-VII通过分子内C−C键迁移，生成更加稳定的物种VII，该步的能垒为6.5 kcal/mol。DFT计算结果表明生成trans-产物需要13.7 kcal/mol的活化自由能，比生成cis-产物途径高12.6 kcal/mol。因此，动力学上不利于生成trans-产物，这与实验结果相吻合。

图7.  DFT计算

另外，该反应的cis-选择性可以用空间位阻来解释。如图9b所示，亚胺正离子的甲基与trans-过渡态TS-IV-VI中的平伏烷基具有较强的1,3-排斥作用（B、C基团中的甲基氢与亚甲基氢的距离仅为2.05 Å）；而TS-IV-VI中的A、B基团的排斥作用可能是另一影响因素，其上甲基氢和亚甲基氢的距离为2.30 Å。但在cis-过渡态TS-IV-V中，A和B基团为反式构型，而A和C基团为交错构象，其空间位阻效应很小。因此，这两个因素导致了trans-过渡态TS-IV-VI所需的活化自由能比cis-过渡态TS-IV-V所需的活化自由能高12.6 kcal/mol。

综上所述，广州医科大学赵军锋课题组与北京大学余志祥课题组合作发现了由炔酰胺质子化引发的多烯环化反应来高效构建cis-氢化萘骨架的“通用”合成方法。该方法突破了传统多烯环化反应中非对映选择性高度依赖于内部烯烃构型的限制，实现了从易得的E型-多烯以优异的非对映选择性高效构建极具挑战性的cis-氢化萘骨架。由于此类cis-氢化萘骨架广泛存在于具有重要生物活性的萜类生物碱如吗啡等天然产物中，因此，该方法有望为此类天然产物的全合成提供新的思路和新的策略。北京大学余志祥课题组提出了一种分步双质子化反应机理模型，该反应机制得到了DFT理论计算的支持。计算结果表明这种反常的立体选择性主要是由过渡态中的立体位阻效应造成的，在傅克烷基化反应过渡态中，亚胺上的取代基和正在形成的氢化萘骨架之间的空间排斥作用是产生优异非对映选择性的根本原因；同时，实验结果和理论计算都表明过量的TfOH对cis-十氢化萘的形成至关重要，这也是对分步双质子化反应机理的一个有力支撑。

这一成果近期发表在CCS Chemistry，已在官网Just Published 栏目上线。作者谨以此文作为献礼庆祝南开大学化学学院成立100周年！该研究工作得到了国家自然科学基金和南开大学元素有机国家重点实验室开放基金等的资助。