亲电交叉偶联成为构建Csp2−Csp3键的有力工具。烯基亲电试剂参与的交叉偶联反应可以高效地合成脂肪族烯烃。这类反应大多报道的是烯基和卤代烃之间的偶联，也有少数烯基三氟甲磺酸酯作为亲电试剂的例子。这些烯基试剂相关的可用性、稳定性和成本问题促使科研工作者们不断寻找新的烯基偶联片段。
烯基羧酸酯，尤其是烯基乙酸酯，很容易从丰富的羰基化合物中获得，它们价格便宜、稳定、易于处理且更环保。然而这些试剂具有较低的反应性，它们与卤代烷的偶联反应还没有被报道（图1）。
图1
近几年，稳定的烯醇衍生物，包括氨基甲酸酯、新戊酸酯和原子经济的醋酸酯在交叉偶联领域内已成为有机卤化物的有吸引力的替代品。该领域的大部分重点是开发用于合成苯乙烯的芳基化反应，其中芳基金属试剂（例如，Ar-M、M = B 和 Zn）、芳基卤化物和芳烃被证明是有效的偶联对象。相比之下，脂肪族烯烃的烷基化反应很少见。
2009年，施章杰教授课题组报道了铁催化烯基特戊酸酯与烷基格氏试剂的烷基化反应。最近，Jacobi von Wangelin和Knochel小组分别报道了使用铁和铬催化的烯基乙酸酯的烷基化反应。另外，2016年Frantz小组使用铁催化实现烯基氨基甲酸酯的偶联。然而这些过程都依赖于烷基格氏试剂这类强碱作为偶联的亲核试剂（图2）。因此发展在温和条件下烯基乙酸酯的烷基化的新偶联技术可改善分子多样性和官能团能耐受性，对有机合成产生重大影响。
图2
本篇文献的通讯作者为兰州大学舒兴中教授，在此发展了一种烯基乙酸酯与烷基溴的交叉亲电偶联反应。该反应在温和的条件下进行，可以耐受各种官能团，包括对格氏试剂敏感的基团（例如，烷基-Cl、RCONH、R-CN 和 RCHO）。它构建了一种从容易获得的烯基乙酸酯合成脂肪族烯烃的途径，其范围与已建立的方法互补（图3）。
图3
在舒兴中教授团队最近的工作中，发展了烯基乙酸酯的还原性苄基化反应（J. Am. Chem. Soc. 2019,141, 12481.）。然而该反应仅对苄基伯铵盐有效形成烯丙基芳烃，当使用非苄基底物（铵或卤化物）时，无法得到烷基化产物。这鼓励作者团队继续开发一种新的催化系统，用于从烯基乙酸酯偶联生产常见的脂肪族烯烃。并且作者发现配体、溶剂和还原剂都起着至关重要的作用（详见SI），最终选用如下反应条件进行反应。
筛选到最佳条件后，作者对底物普适性进行了考察，首先考察了带有不同取代基的烯基乙酸酯（图4），对于供电基，吸电基，如酯基，杂环等底物都有较好的适用性。接着拓展了烷基溴化物的部分，更换了不同链长，不同取代基的烷基溴化物，合成了丰富的烯基烷基的产物（图5），特别的是，作者列举了一些特有的官能团，如羰基，醇羟基，氰基，醛基，酰胺等具有亲电性的官能团都能得到产物，而这些官能团在之前发展的条件下（格氏试剂存在的条件）是很难兼容的，这也突出了这一反应条件温和，官能团耐受性高的优势。
图4
图5
由于烯基羧酸酯与二级烷基卤化物的反应研究较少。作者考察了这一方向的反应效果。其中包括不同环大小的环烷基溴，杂环烷基以及直链烷基卤化物等，与不饱和酮的烯基乙酸酯能够较好地偶联得到目标产物（图6）。
图6
接着，作者将此方法应用于天然产物中间体的合成，图7-a中的天然产物可以以化合物4作为合成中间体。此外，作者还进行了克级规模制备以及通过简洁的步骤实现(±)-curcumeneether的合成（图7-b）。另外还对天然产物结构进行了修饰（图7-c）。
图7
为了证明反应机理，作者做了如下控制实验。首先作者使用了Ni(0)和Ni(I)与BC配体配合的催化物种，得到如图8的实验结果，对此，作者认为这可能是因为Ni(0)更易与烷基溴化物反应，而Ni(I)-Cl与两种反应物都能起作用。作者认为烯基乙酸酯在此反应条件下是被Ni(I)激活。
图8
接着，作者做了如下控制实验证明烷基溴化物是通过自由基过程被活化（图9）。利用带有双键的烷基溴化物2ap进行自由基钟实验，在标准条件下得到12，13两种混合物，13的存在可以说明自由基的存在，并且13的收率随着催化剂浓度的增加而增加，，从而支持可能涉及自由基链机制的结论（图9-a）。此外，作者还进行了KIE实验，结果为kH/kD = 1.2,是一个二级同位素效应的结果，从而说明配位配合物 A 的氧化加成形成配合物的速率决定步骤B（图10）
图9
基于以上实验以及之前的相关报道，作者提出了可能的机理（图10），烯基乙酸酯与 Ni(I)配位形成配合物A。配合物A经过氧化加成得到烯基-Ni(III)中间体B，其与Zn或Ni(I)还原得到烯基-Ni(II)中间体C。以下自由基链机制类似于先前提出的过程。中间体C与烷基自由基结合，然后还原消除得到所需产物3。烷基自由基可能是由烷基溴与Ni(I)-X物种反应产生的。用Zn还原Ni(II)-X2可再生Ni(I)-X催化剂。
图10
总结：本篇文献发展了一种利用稳定的烯基乙酸酯与烷基溴的交叉亲电偶联反应。该反应在温和的条件下进行，可以耐受各种官能团，包括对格氏试剂敏感的基团（例如，烷基-Cl、RCONH、R-CN 和 RCHO）。它构建了一种从容易获得的烯基乙酸酯合成脂肪族烯烃的途径，在修饰和合成天然产物分子中有潜在应用。
文章链接：10.1002/anie.202114556
