今天给大家介绍一篇发表在Cryst. Growth Des.上的文章。该工作报道了用四种聚合物膜作为模板来调控吡嗪酰胺蒸发结晶过程中的晶型变化。本文的通讯作者是华南理工大学的江燕斌教授和拉夫堡大学的杨怀宇教授。
活性药物成分(API)的多晶型直接影响API晶体的形貌、溶解度、溶解速率、压缩性和生物利用度。目前，热力学和动力学因素对晶型的影响已经被广泛研究，例如溶剂、过饱和度、异相表面等。表面诱导结晶有助于多晶型选择，提高成核诱导率，控制晶体尺寸和形态。而聚合物诱导异相成核是其中的方法之一，最近引起了人们的注意。 在这篇文章中，作者使用抗结核药物吡嗪酰胺作为模板分子，研究了尼龙66（PA66）、聚四氟乙烯(PTFE)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)和聚甲醛(POM)对吡嗪酰胺在丙酮、二氧六环和乙腈中蒸发结晶所得到的晶型的影响。 目前报道过的吡嗪酰胺的四种晶型分别为α、β、γ和δ。而α和δ在25℃时吉布斯自由能相同。吡嗪酰胺在丙酮中蒸发结晶得到β和δ，二氧六环中得到β和γ，乙腈溶液中得到α和δ。但是在这个工作中，没有出现β和γ。这两种晶型的不稳定导致它们在两周后转变为了δ。如图1acd所示，在丙酮和二氧六环溶液中分别使用玻璃板（对照组）、PTFE、PET和POM膜上均得到δ，在乙腈中得到α和δ混合物。而对于PA66来说，在二氧六环中得到δ，在丙酮和乙腈中得到α（图1b）。并且图1f显示PA66对27.6°的衍射峰有一定的影响，强度减弱。而该衍射峰分别对应α的（020）（022）晶面和δ的（11-1）（111）晶面，说明PA66选择性影响α和δ这两个晶面的生长。 图1 吡嗪酰胺在不同聚合物膜和不同溶剂中蒸发结晶所得晶体的粉末XRD 作者捕捉到了丙酮和二氧六环中，吡嗪酰胺在PA66模板上的晶型转变。图2a展示了在丙酮中一开始得到γ，但在蒸发结晶的第8天开始转变为α，在14天时则完全转变。图2b则说明在二氧六环中，PA66模板上自始至终所得均为δ。在这里作者认为α和δ稳定性相同（吉布斯自由能相同），但是γ在晶变时转化为了α，这是因为PA66模板对形成α具有促进或者选择性的作用。 图2 PA66模板诱导吡嗪酰胺在不同溶剂、不同蒸发结晶时间所得晶体的XRD 不仅模板的化学结构会对结晶产生影响，模板表面的微孔和有规律的拓扑结构也会影响分子的结晶动力学。作者研究了三种溶剂在聚合物膜上的接触角大小与其晶型选择的关系。如表1所示，PAA膜完全被丙酮和乙腈液滴浸润，而二氧六环则部分浸润PAA膜。而PAA膜作为模板时，在丙酮和乙腈中得到α，而在二氧六环则得到δ。说明浸润程度和蒸发结晶所得晶型的选择性具有一定关系。同样，表1也展示出了当浸润系数越高（接触角越小）越容易得到α，反之则容易得到δ。 表1 丙酮、二氧六环和乙腈液滴在不同聚合物膜上的接触角 作者使用分子模拟来研究在三种溶剂中，吡嗪酰胺与模板的相互作用情况，结果如图3所示。图3ac展示了在丙酮和乙腈中，吡嗪酰胺分子形成分子簇，并被吸附到聚合物表面与之形成氢键，但是对于二氧六环来说，其几乎不形成分子簇，也不被吸附在聚合物表面形成氢键。所以吡嗪酰胺在不同有机溶剂中与PAA模板的亲和力或形成氢键能力的大小为丙酮>乙腈>二氧六环。 图3 分子模拟计算（a）丙酮；(b)二氧六环；(c)乙腈溶剂中吡嗪酰胺与PA66模板的相互作用 作者通过以下的公式计算了在PA66模板结晶时，各晶型与模板相互作用的大小。motion group代表每个晶型与模板相互作用最强的晶面。结果如表2所示，α与PA66模板作用力最强，作者认为这可以说明为什么γ选择性转变为α而不转变β。 表2 PA66与不同晶型晶面的相互作用 综上，该工作展示了溶剂、模板在结晶中对晶型选择的影响，并且不同的模板和溶剂的组合最后所得晶型不同。对于PAA模板来说，较高的浸润度和与α作用更强是导致最初所得的γ转变为α的原因。聚合物诱导的异相成核和溶剂对结晶过程中的影响可以相结合以便对药物晶型能有更好的控制和选择。 文字 | TY 审核 | WZX 参考文献： Cryst. Growth Des. 2020, 20, 352−361 https://doi.org/ 10.1021/acs.cgd.9b01287
