有机化合物合成方法主要基于亲核试剂与亲电试剂的结合。如图1A，苄溴可以发生亲核取代和亲电芳香取代。“非经典”反应可以描述为在传统惰性官能团下反应的那些反应，例如插入苄基卤衍生物的C(sp2)–C(sp3)键（图1B）。

  在此，作者描述了富电子苄基溴衍生物同系化反应的发展，该反应涉及将重氮化合物正式插入C(sp2)–C(sp3)键。由于重氮化合物与sp2杂化亲电试剂的离子反应性，作者提出富电子苄基溴A是否会通过稳定的苄基碳正离子的中间体与重氮B反应生成烷基重氮离子C（图1C），氮离去然后产生苯鎓离子D，之后，来自第一步的溴化物离去基团可以在较少取代的位置与螺环丙烷结合，以提供产物E。产物E包含一个无环、苄基的三级或四级中心，在许多药物和农业化学分子中存在（图1D），同时保留烷基溴可以参与下一步反应。

接下来作者进行了条件优化，发现以1和2作为模板底物，SnBr₄作为催化剂，二氯甲烷作为溶剂，-78℃下反应可以获得75%的分离收率。

    接下来作者对底物范围进行了拓展。该反应对几个吸电子基团均有不错的适用性。对于酯衍生物，在反应体系中观察到少量副产物3’。使用单取代的重氮化合物也可以较好的得到三级苄基中心。三氟甲基取代的重氮用在所有情况下，苯鎓离子开放的区域选择性都很高（>20:1）。对于烷基取代的重氮也有较好耐受性。该反应的一个特点是仍然留下了一个溴原子可以进行下一步反应，如图2E。

量子化学计算研究了SnBr4催化的模板底物1与2之间的多步骤机理。结果表明，Int-II是通过SN1机理形成的，这一步是决速步。溴化物和Lewis酸的配位导致TS-I中的一个SnBr5−离去基团。在TS-II交叉后，氮的消除和苯鎓离子的形成通过单独的C−N断裂(TS-III)和C−C形成(TS-IV)TSs以高能量方式产生苯鎓Int-IV。基于这些小的势垒高度，预计Int-II和Int-III是短暂的，可能会阻止原子运动和周围溶剂的平衡，这限制了过渡态理论 (TST) 的适用性。 

因此，作者在TS-II区域使用了准经典分子动力学轨迹。这些轨迹中的许多进化为苯鎓Int-IV，通过Int-II的平均寿命极短，而Int-III其寿命更长，证实了动态中间体的存在。

区域选择性是通过TS-V打开亲核苯离子来决定的。无环Int-III的短暂寿命和Int-IV的更稳定意味着不太可能在苯形成之前直接上溴。除了通过TS-V-B打开苯铵外，这个次要途径还可以提供一个得到产物B的途径。与涉及亚甲基亲核攻击的有利开环途径TS-VA 相比，不太有利的TS-VB 需要更大的环状C-C键伸长（0.26 Å）才能到达TS，它比其更稳定的对应物更松散和更“爆炸”。类似地，对于所有考虑的底物，在次要与主要TS中观察到更大的C-C键断裂。

最后，作者为了进一步研究苯鎓中间体的结构与实验观察到的区域选择性之间的关系，进行了统计分析。作者确定了一种化学键合特征，即天然CA -CC σ*轨道的能量，并允许确定一个“阈值”能量，低于该能量所有底物以高区域选择性反应（图 4B）。CA–CC σ*的能量低于此阈值的苯鎓离子通常会给出>13:1的选择性，而那些能量高于此阈值的以11/14 (79%) 给出低选择性。

作者报道了苄基溴与重氮衍生物的同系化反应。该反应利用苄基卤化物和芳环的经典反应性来实现重氮插入C(sp2)–C(sp3)键。总的来说，这项工作提供了一种模块化方法，用于从容易获得的起始材料构建无环、苄基四元中心，预计这些材料可能会在药物发现中发挥作用。

DOI：10.1021/jacs.1c11503