第一作者：Wenkang Zhang，高冠斌
通讯作者：孙涛垒，高冠斌
通讯单位：武汉理工大学
研究内容：
淀粉样蛋白-β (Aβ)肽的错误折叠是导致阿尔茨海默病异常纤颤和内源性Aβ斑块形成的关键步骤。先前的研究报道了在体外抑制Aβ纤维或外源性Aβ纤维的分解。然而，据报道可溶性Aβ寡聚物具有更高的细胞毒性;这可能是目前通过抗Aβ抗体分解Aβ原纤维的临床试验失败的部分原因。结果表明，Au23(CR)14(一种由Cys-Arg (CR)二肽修饰的新型Au纳米团簇)能够将外源成熟的Aβ原纤维完全溶解到单体中，并能将错误折叠的Aβ片恢复为自然展开状态。Au23(CR)14溶解后，Aβ40原纤维的细胞毒性完全消失。更重要的是，Au23(CR)14能够完全溶解转基因AD模型小鼠脑切片中的内源性Aβ斑块。此外，Au23(CR)14具有良好的生物相容性和穿越血脑屏障的浸润能力。综上所述，这项工作为AD治疗提供了一个有前途的候选疗法，并表明了纳米技术在纳米药物开发中的潜力。
要点一：
阿尔茨海默病(AD)的一个标志性事件序列是淀粉样蛋白-β (Aβ)肽的错误折叠、颤动和积累，导致细胞功能障碍、突触连接丢失和脑损伤。
要点二：
目前，具有一定结构和物理化学特征的纳米材料和多功能纳米复合材料有望在体内和体外缓解淀粉样变性，表明纳米颗粒是治疗淀粉样变性的新兴领域。金纳米团簇(AuNCs) (d < 3nm)因其小尺寸效应和良好的生物相容性而在生物医学领域得到了广泛的研究。
要点三：
本文在合成的Au23(CR)14的基础上，比较了其他7种不同配体的Au NCs(即 Cys-AuNCs, CSH-AuNCs, p-MBA-AuNCs, MPA-AuNCs, GSH-AuNCs, NIBC-AuNCs, and CR-AuNCs)的 团簇在防止蛋白聚集和溶解内源性Aβ斑块性能的表征。结果证明合成的Au23(CR)14不仅可以防止蛋白聚集，而且可以溶解内源性Aβ斑块。
图1：(A) 20 μmol·L -1 Aβ40在无(黑色)或存在25 mg·L -1 Cys-AuNCs、CSH-AuNCs、p-MBA-AuNCs、MPA-AuNCs、GSH-AuNCs、NIBC-AuNCs或CR-AuNCs时的颤动动力学。(B-E)在共孵育72 h的AFM图像，没有(B)或存在25 mg·L -1 GSH-AuNCs (C), NIBC-AuNCs (D)和CRAuNCs (E)。(F-I)原位实时CD光谱监测20 μmol·L−1 Aβ40共孵育在没有(F)和 GSH-AuNCs 25 mg·L-1 (G), NIBC-AuNCs (h)和CR-AuNCs (I) 72 h。
图2：(A1-H1) 20 μmol·L -1 Aβ40的CD光谱:黑色曲线(0 h)表示孵育前0 h;蓝色曲线(72h)表示预孵育72h;红色曲线(120 h)表示在(A1)不存在或存在50 mg·L -1 (B1) CSH-AuNCs、(C1) CSH-AuNCs、(D1) p-MBA-AuNCs、(E1) MPA-AuNCs、(F1) GSH-AuNCs、(G1) NIBC-AuNCs和(H1) CR-AuNCs的情况下共孵育48 h的Aβ40原纤维。(A2-H2) CD实验结束时样品的AFM图像(120 h):(A2)空白对照，(B2) Cys-AuNCs， (C2) CSH-AuNCs， (D2) p-MBA-AuNCs， (E2) MPA-AuNCs， (F2) GSH-AuNCs， (G2) NIBC-AuNCs， (H2) CR-AuNCs。
图3: (A) CR-AuNCs的合成方案和CR-AuNCs的表征(B) ESI-MS分析，(C)热重分析和(D) TEM图像。
图4：(A)Aβ40纤维和 50 mg·L-1 Au23 (CR) 14 共孵育48 h的动力学。(B) Aβ40原纤维与50 mg·L−1 Au23(CR)14共孵育(B1)0h、(B2)3h、(B3)6h、(B4)12h、(B5) 24h和(B6)48h的AFM图像。(C)Aβ40原纤维与50 mg·L−1 Au23(CR)14共孵育(C1)0h、(C2)3h、(C3)6h、(C4)12h、(C5) 24h和(C6)48h的DLS结果。(D) 20 μmol·L−1 Aβ40原纤维与50 mg·L−1 Au23(CR)14共孵育的实时CD光谱。(E) Au23(CR)14处理的Aβ40原纤维在指定时间内的天然PAGE凝胶电泳分析。(F)注射Au23(CR)14后预形成的Aβ40原纤维的Zeta电位。
图5：A, B) PC-12细胞与未含(A)或含有50 mg·L−1 Au23(CR)14的新鲜预制Aβ40原纤维共孵育后的实时原位形态学变化(B)。(C)在无(红色)和存在(蓝色)50 mg·L−1 Au23(CR)14的情况下，PC-12细胞在3,6,12、24和48 h的细胞活性。
图6：AD模型小鼠脑切片中海马和新皮质的免疫组化分析。脑切片固定在玻片上后，分别与(B) 50mg·L -1
