N-芳基甲酰胺具有好的生物活性，也是一种有用的合成中间体，在合成化学领域具有重要地位。N-芳基甲酰胺的传统合成方法是胺类和N‑甲酰化试剂的偶联，其他类型的合成实例报道较少。N,N-二烷基芳胺易于在化学计量或催化量的氧化剂条件下发生N-脱甲基生成N-烷基苯胺，也易于在金属/氧气或过氧化物条件下发生N-甲基氧化生成N-烷基-N-芳基甲酰胺（图1 a,b,c）。在此基础上，近日，宁夏大学杨金会和李典军课题组发展了在Cu/TEMPO/O2条件下，N,N-二烷基芳胺经连续的N-脱甲基和N-甲基氧化过程，合成了N-芳基甲酰胺（图1 d）。
图1 N,N-二甲基芳胺的N-甲基氧化和N-去甲基化反应。（图片来源：Eur. J. Org. Chem.） 他们首先选用醋酸铜和TEMPO反应体系，以N,N-二甲基苯胺1a为模板底物进行条件筛选，在考察了一系列反应条件后，发现10 mol% Cu(OAc)2和3 equiv. TEMPO在氧气条件下能促进N,N-二甲基苯胺以较满意收率生成N-苯基甲酰胺。 在最佳反应条件下，他们对底物的适用性进行了考察，发现该反应具有非常好的官能团兼容性。如图2所示，当N-苯基的对位连有取代基时，无论是给电子基团（2b-2f）还是吸电子基团（2j-2k），都可以中等至较好的产率得到目标产物，个别底物因取代基吸电子能力较强而使产率较低；间位取代的N,N-二甲基苯胺也可以得到较理想的产物（2l-2m），由于位阻效应和取代基具有吸电子效应，邻位取代N,N-二甲基苯胺的反应收率较低（2n-2p）。多取代的N,N-二甲基苯胺和N,N-二甲基杂环芳香化合物也可以较满意的收率得到目标分子。当选用N-甲基N-烷基苯胺做底物时，预期中的N-脱烷基/N-甲级氧化反应发生，只是产率不甚理想（图2）。 图2 N,N-二甲基芳胺的普适性研究。（图片来源：Eur. J. Org. Chem.） 选用N-甲基苯胺进行反应时，该体系也可以发生二级胺的N-甲基氧化反应而得到相应的N-芳基甲酰胺产物，产率皆为中等或较好（图3）。二甲胺反应得到目标分子，说明N,N-二芳基苯胺反应时，首先发生N-脱甲基反应，进而发生N-甲基氧化得到N-芳基甲酰胺。 图3 N-甲基芳胺的适用性拓展。（图片来源：Eur. J. Org. Chem.） 杨金会和李典军课题组发展了较为温和的Cu/TEMPO 反应体系，在氧气条件下，该体系可以促进N,N-二烷基芳胺经连续的N-去甲基/N-甲基氧化得到N-芳基甲酰胺产物，也可促进N-甲基芳胺发生N-甲基氧化得到N-芳基甲酰胺产物，为N-芳基甲酰胺产物的合成提供了一条可供选择的新方法。 论文信息： Copper-Catalyzed Cascade N-Dealkylation/N-Methyl Oxidation of Aromatic Amines Using TEMPO and Oxygen as Oxidants Shihaozhi Wang, Jiale Yang, Dianjun Li, Jinhui Yang European Journal of Organic Chemistry DOI: 10.1002/ejoc.202101178
