对于对映体富集硝基烷烃，最常见的制备方法是过渡金属催化或有机催化介导的硝基烷烃的Michael加成或环加成反应（Scheme 1a）。到目前为止，芳香族化合物的对映选择性硝化反应很少被实现。虽然脂肪族sp3中心以高度立体选择性的方式直接硝化是构建手性硝基烷烃的非常好的方法，但并没有实现。
2017年，有团队报道了直接硝化法，利用硝酸铈铵或TBN作为硝化试剂，虽然是以外消旋的形式，但合成了三级α-硝基羰基基团（Scheme 1b）。
本文报道了Ni(II)催化的手性PyBox配体直接不对称硝化策略的研究,在温和的条件下，可以轻松且高效地获得各种手性的3-硝基羟吲哚，并具有良好的对映选择性(Scheme 1c)。
作者首先选择 1a 作为模型底物，TBN作为硝化试剂(Table 1)。对各种路易斯酸和手性配体的初步检测表明，具有手性N,N配体的NiCl2·DME表现出一定的对映选择性诱导作用。
在已知的最佳条件下，作者研究了吲哚在不对称硝化反应中的底物范围(Table 2)。在TBN作为硝化试剂的存在下，取代羟吲哚以良好的产率得到相应的手性3-硝基羟吲哚（3a-3zc），具有中等至优异的对映选择性（最高83％的产率和95％的ee值）。
该方法可在保持反应效率的前提下进行大规模(2 mmol)反应，获得手性3-硝基羟吲哚 3b，收率为66%，ee值为94%(Scheme 2, part a)。
类似的转化可以应用于其他硝化产物，如3b，通过三步反应获得手性3-酰胺羟吲哚 4d，收率67%，ee为94%( Scheme 2, part b)。
此外，3-吲哚取代产物 3x 和 3y 可以分别转化为预期的 3-氨基羟吲哚 A，其与乙醛和Boc 脱保护序列进行环加成，以良好的总产率轻松获得手性 4x 和 4y，这是具有强效抗疟活性的西帕加明类似物（Scheme 2, part c）。
通过一些对照实验，揭示了不对称硝化反应的机理。用1atm空气代替氧气进行反应时，在92%的ee值条件下，产物 3a 的产率较低(53%)。然而，在氮气气氛下没有观察到期望的产物，这清楚地表明了O2对硝化的本质(Scheme 2, part a)。
此外，在标准条件下用TEMPO处理底物1a可以完全停止反应，而相关的 3-TEMPO羟吲哚加合物5则可用氢谱检测到（Scheme 3, part b)。
值得注意的是，在不存在催化剂的情况下，反应不能仅用 TEMPO 进行。此外，作者在标准条件下分离了一种羟吲哚二聚体副产物 6（Scheme 3, part c）。这些结果表明不对称硝化过程涉及自由基途径，3-羟吲哚自由基是活性中间体。
在上述实验结果的基础上，作者为了更好地理解直接不对称硝化反应的机理，进行了密度泛函理论(DFT)计算(Scheme 3, part d)。
在控制实验和DFT计算的基础上，提出了一种包含单电子转移(SET)诱导的自由基过程的合理硝化机理(Scheme 3, part e)。
综上所述，作者报道了一种不对称硝化方法，利用环境友好试剂TBN通过自由基法将镍(II)盐与手性PyBox配体结合。该方法为获得手性3-硝基吲哚类化合物提供了一个新的便捷途径，这些吲哚类化合物可进一步转化为3-氨基吲哚类化合物，在药物化学中具有多种应用，如合成的西帕加明类似物等。
DOI：10.1021/acscatal.1c04460
