烯烃是化学中最重要和最多功能的化合物之一，广泛应用于材料、制药、农业化学领域和食品工业。目前已经发展了许多合成烯烃的方法，其中通过金属催化链行走过程，产生新的位置异构体的方法受到在学术界和工业界的关注。最近，利用这种巧妙的方法，许多优雅的金属介导的链行走转换已经成为一种独特的合成工具，以实现远程选择性C−C、C、C−N、C−Si、C−B和其他难以获得的键形成(方案1A，左)。类似地，一些有趣的转变，其中通过金属催化链行走策略的两种不同功能(方案1A，右)。在这些链行走转化中，原位形成的有机金属中间体最终通过加入外部试剂或氧化还原剂（如OH到碳基）作为终止功能化而被捕获。相比之下，一种能够有效地将碳骨架的碳碳键转移到一定位置，同时结合外部有价值的官能团的方法迄今为止仍然非常稀缺，如不饱和度的保留程度允许通过不同的烯烃功能化-进行进一步的操作以有效地构建分子的复杂性。近年来，国内外许多课题组已经成功揭露了通过金属催化链行走策略的遥远的C−H功能化。但通过自由基加成引发的链行走和烷基卤化物远端迁移功能化的方法仍然受到限制，基于此，东北师范大学张前课题组报道了一种自由基加成反应和烷基卤化物的链行走的方法，这种方法提供了一种方便和直接的途径，将RCF₂R基团引入新形成的C=C双键的远端位置，可以为目前的M-H或M−R触发的链行走策略提供一种互补的方法。相关成果发表在ACS Catal上。

首先，作者对反应条件进行了优化，并通过控制实验得出了最佳反应条件如下：

得到最佳反应条件后，作者接下来对底物进行了拓展(表2A)。在电子性质方面，一般来说，4-芳基-1-丁烯芳基环上的富电子和缺电子取代基都可以经历二氟烷基化/远程迁移异构化过程，提供大量远端RCF2R‘含苯乙烯3a−3u。对空间位阻效应的评估表明，邻位取代的4-芳基-1-丁烯可以顺利地转移到相应的产物中，尽管邻位取代的4-芳基-1-丁烯的效率略低，如3b−3d、3o和3p所证明。此外，硫醚和叔胺官能团与过渡金属具有很强的配位倾向，尽管3n，17%区域异构体6n，28%1n。吡啶杂环骨架经常存在于药物活性剂中，并且与过渡金属具有很强的配位，同样与目前的方案兼容，提供所需的产物3w，产率为相对5低。此外，多环芳基取代的未活性烯烃1v也是合适的底物。含两个末端CC键的二烯1x也可以与2a顺利反应，得到相应的含二（二氟甲基）的二烯3x。

如表2B所示，芳香环上带有供电子或吸电子官能团的烯丙烯是有效的底物，可以顺利地转化为相应的产物3y−3，具有良好的收率。我们还在标准催化条件下制备了一系列长链烯烃。令人满意的是，所需的产物3ae−3ah通常以中等的产量获得，甚至在9个C−C键上行走，同时，检测到氢二氟烷基化作为副反应。这种化学性质可以扩展到具有远端酰胺或有机硅烷基团的烯烃，在当前反应条件下提供相对效率较低的相应产物3ai−3ak。然而，含有远程硼酸盐、碳基、酯或苯乙烯基官能团的末端烯烃不适合这种双金属催化体系，并观察到不可分割的混合物。此外，由于内部支链的烷基链烯烃和二烷基取代的末端烯烃不能转移到相应的产物中，这可能是由于空间位阻（详见支持信息）。内部烯烃(例如，(E)-苯)在这种反应条件下是完整的，几乎定量产率恢复，这可能使产物3中CC键的保留合理，而不是与溴代氟甲烯试剂2继续偶联。除了α-溴代氟乙酸2a，其他一些α-溴代氟酯和α-溴代氟酰胺也是这种方法的合适偶联伙伴(表2C)，尽管α-溴代氟酰胺的效率相对较低，主要是由于氢二氟烷基化副产物。此外，这些氧化还原条件也与具有较长链的全氟烷基溴(如n-C6F13Br)兼容，而α-溴二氟酮、偕二氟异丙基溴和偕二氟烷基溴不能转化为预期的含偕二氟甲基的产品。杂芳基二氟甲基溴只能低估溴代氟烷基化，没有得到理想的产物（见支持信息）。

作者也进一步展示了远端二氟化苯乙烯3a作为多功能构件的实用性，通过进行一系列的转化来合成几种重要的含RCF2R‘的化合物（方案2）。例如，3a可以在非常温和的条件下与N-溴琥珀酰亚胺(NBS)和溴化锂进行选择性的C=C键二溴化，得到产物7，收率为87%。此外，在常见的氧化反应条件下，可以方便地将其多功能的氧环烷功能安装在3a中，得到产量优异的含RCF2R‘的衍生物8。Bpin基团是现代有机合成化学中最通用的功能之一，也可以通过铜催化烯烃原硼化引入，提供远端含硼酸的二氟乙酸9，产率为81%。酯官能团向酰胺和羟基的转化也可以顺利进行，产物10和11的产率分别为71%和86%。3a的不对称质子硼化和11的对映选择性水胺化也有效地进行，17提供了手性含RCF2R‘产物12和13的对映控制水平。通过这些亚方形构建的C−Br、C−O、C−B，甚至C−N键，这些转化提供了更多的机会来合成其他难以获得添加价值的、密集功能化（手性）含RCF2R ‘的分子。

为了深入了解其反应机理，作者进行了一系列的机理实验。自由基捕获实验主要采用TEMPO（2、2、6、6-四甲基-1-哌啶环氧基）作为添加剂，检测标准条件下可能存在的自由基中间体（方案3A）。与之前的报道一致，反应被完全抑制，得到了自由基捕获产物14，收率为61%，表明CF2CO2Et自由基参与了反应。接下来进行了一些同位素标记实验，以获得更深入的了解链行走过程(方案3B)。以d-1a为底物，进行了模型反应的同位素标记实验，有趣的是，没有观察到氘的混乱。这说明β-H的消除在初始阶段具有高度的区域特异性，不太容易消除烯烃中C=C双键的末端氢。此外，当氘标记的烯烃d-1a‘同时用于标准反应和交叉反应时，除α-位置外的所有位置都有氘干扰和氘掺入。这表明MH/MD（其中M代表金属）从MH/MD烯烃络合物中解离和再结合发生并通过一系列迭代迁移插入/β-氢消除过程进行的机制。

接下来，作者试图探索可能的中间体，并了解钴和镍催化剂在链行走过程中的作用。如图方案4所示，以单Co(dppbz)Br2作为催化剂，在可见光照射或黑暗条件下，溴化氟油烷基化产物4a收率良好，表明非光引发转化。此外，还观察到Ni(dtbbpy)Br2没有催化4-苯基-1-丁烯的溴代氟烷基化反应的能力。这些结果表明，溴代氟烷基化产物4a是仅依赖钴催化剂生成的。在仅以Co(dppbz)Br2为催化剂的额外碘化钠添加剂存在下进行反应，得到溴二氟烷基化和碘二氟烷基化产物。这一对照实验结果，结合EtO2CCF2Br在碘化钠存在下不能转化为EtO2CCF2I的事实，表明溴代氟烷基化过程可能是通过Co催化，而不是共同引发的自由基链途径。为了进一步阐明溴代氟烷基化过程的细节，作者进行了以含环丙基取代基的烯烃为底物的两个自由基时钟实验，并提供了所有的开环工艺产物(方案4B)。这些观察连同自由基捕获实验（方案3）暗示C−Br键形成可能经历了一个自由烷基自由基中间添加CF2CO2Et自由基C=C键。

另外，当4a或6a在标准反应条件下进行时，远端二氟烷基化苯乙烯3a的产率分别为61%和46%(方案4C)。这些结果支持了4a和6a都可能是这种转化的中间体，这与之前关于金属催化烷烃或烷基卤化物远程功能化的报道一致。此外，虽然Co(dppbz)Br2和Ni(dtbbpy)Br2都可以单独催化中间体4a转化为含RCF2R‘的苯乙烯3a，但效率较低，以及大量的5a和6a(方案4C，条目2和3)。配体在金属催化剂上的交换表明，以Ni(dppbz)Br2为催化剂，产率为3a（45%），但以Co(dtbbpy)Br2为催化剂，产率很低（8%）（方案4C，条目4和5）。令人惊讶的是，结合Co(dppbz)Br2和额外的dtbbpy(5mol%)作为催化剂，产率从8%显著提高到41%(方案4C，条目6)。这些实验结果表明，钴催化剂和镍催化剂都能促进中间体4a转化为产物3a，并且在此过程中可能存在配体交换。我们还进行了一些化学计量学实验来进一步阐明这一过程。当用1.0等量的Co(dppbz)Br2和0.5等量的dtbbpy的混合物进行反应时，得到了类似的结果(方案4C，条目7和条目6)。此外，当反应仅以1.0当量的Co(dtbbpy)Br2和Zn（2.0当量）作为还原剂进行时，观察到中间体6a的产率为72%(方案4C，条目8)。这些结果表明，Co(dtbbpy)Br2催化剂可能有利于将中间体4a转化为6a。相比之下，Co(dppbz)Br2催化剂可能有利于6a到3a的转化。此外，还观察到，采用1.0等量的Ni(dppbz)Br2,3a的产率为81%。

这一结果结合方案4C中条目3和4的观察结果，表明Ni(dppbz)Br2和Ni(dtbbpy)-Br2催化剂都能促进中间4a向产物3a的转化。为了确定在这种双金属催化过程中是否发生了配体交换，作者使用紫外-可见光谱进行了一些研究（见支持信息）。实验结果表明，Co(dtbbpy)Br2(dppbz)溶液中同时存在Co(dtbbpy)Br2和Co(dppbz)Br2。同样，在Ni(dtbbpy)Br2和dppbz的溶液中也观察到Ni(dtbbpy)Br2和Ni(dppbz)Br2。总的来说，这些实验结果支持了在双金属催化过程中可能发生配体交换的可能性，所有这些（原位生成的）催化剂协同促进烯烃1转化为预期产物3，尽管细节还没有完全了解，需要进一步的研究。同时，还进行了1a的时间过程实验（方案4D）。观察到溴氟烷基化进行得非常快，几乎在5min内完成，这为没有观察到其他烯烃区域异构体的溴二氟烷基化提供了线索。此外，在该反应的第一个小时内，中间体4a和6a的累积浓度也可能意味着从4a到3a的转化率相对较低。

基于这些实验证据和之前的文献，作者提出了一个可能的反应机理。Co(dppbz)Br2催化剂最初被Zn还原，形成具有催化活性的LCoIBr物种。这种原位生成的共种可以与α-溴代氟酯2进行单电子氧化，形成lcoii种和cf2COR自由基I。LCoII种与cf2COR自由基中间体I的快速组合可以形成CoIII中间体II，然后与Zn进行单电子转移(SET)，形成CoII−C中间体III。然后，中间体III中CoII−C键可以同时再生CoI催化剂(CycleA)，CF2COR自由基I随后与烯烃反应，可以得到自由基中间体IV。从这个新形成的中间体II的CoIII中间体II中快速提取卤素原子，可以得到溴代氟烷基化产物4a。另外，也可以将中间体I向烯烃1a添加到烯烃1a中，得到自由基中间体IV，然后对新形成的中间体IV和XBrCoIIL组合得到的CoIII中间体进行还原消除。18日−金属催化链行走过程是由氧化添加配体结合低氧化态过渡金属4提供中间V减少V的锌，反过来，区域选择性β-H消除合成金属烷基中间VI可以产生关键金属氢化物物种七。最后，经过一系列的链行走过程，形成远端含RCF2R‘的烯烃3a，同时释放金属(I)，还原再生低氧化态过渡金属完成催化循环(CycleB)。

总之，东北师范大学张前课题组通过钴和镍催化剂的结合，开发了溴代氟烷基化试剂与非活性烯烃的远程迁移异构化。这种通用的方法提供了一种高效和方便的途径，来获得一系列在其他方面难以获得的具有合成价值的远端含RCF2R‘的烯烃。此外，这些化合物中C=C双键的保留提供了一个多功能的合成平台，通过不同的烯烃功能化来构建更高的含有RCF2R’的分子。为了更好地理解其机制和进一步发展具有合成吸引力的远程功能化反应，实验室正在继续进行其他工作。

DOI：10.1021/acscatal.1c05073