论文DOI：10.1038/s41467-021-27550-8
中性曙红(eosin Y) 的氢原子转移 (HAT) 光催化模式高效的实现醛的酰基自由基形成，后者与多种官能团化的砜试剂 (X-SO2R') 进行 SOMOphilic 取代，以合成价值更高的酰基产品。中性曙红(eosin Y)光催化和基于砜试剂的 SOMOphiles 的联用为醛 C-H官能化提供了一个通用平台，包括氟甲硫基化、芳硫基化、炔基化、烯基化和叠氮化。该方法具有绿色特性，如不含金属、有害氧化剂和添加剂；原子经济；氧化还原中性；并且可以在连续流技术的辅助下进行放大。酰基自由基是 C-C 键形成反应中的通用合成中间体，例如 Giese 加成和 Minisci 酰化，以及过渡金属介导的交叉偶联反应。酰基自由基化学的探索极大地扩展了羰基功能分子的合成范围。然而，获取酰基自由基的传统方法通常需要苛刻的条件，例如高温、紫外线照射或使用危险试剂。快速发展的光催化合成方法可以从各种前体（醛、α-酮酸、羧酸、酸酐、酰基硫酯、酰基氯和酰基硅烷）中获取酰基自由基。其中，使用醛生成酰基自由基是最直接、原子和步骤经济的途径。然而，已有报道光催化的醛酰基自由基的产生通常需要加入贵金属催化剂或过量氧化剂。另一方面，虽然醛本身是一类经典的亲电合成子，但相应的酰基自由基本质上是亲核的，表现出有趣的umpolung反应性。因而诸多报道通过利用醛原料作为酰基自由基前体形成酰基C-C键。这种成键通常是通过酰基自由基加成到不饱和烯烃或（杂）芳烃上来实现酰基-C(sp3)或酰基-C(sp2) 键的形成。 与此形成鲜明对比的是，来自醛的酰基-X (X = S，N，D)和酰基-C(sp)键的构建在很大程度上未得到充分探索，并且通常需要过量的氧化剂、添加剂、或贵金属催化剂来实现（图1a）。近年来，光催化直接氢原子转移(HAT)在C-H官能化方面取得了显着突破。化学家利用激发的酮或醌的C-O双自由基的HAT活性，开发了一系列HAT光催化剂。虽然阴离子曙红（anionic eosin Y）通常用作光氧化还原催化剂，但我们课题组之前的研究将中性曙红确立为一种出色的直接氢原子转移 (HAT) 光催化剂，可以激活广泛的C-H 键以获取相应的碳自由基。中性曙红的催化体系能够提供来自醛原料的酰基自由基，这些酰基自由基已被用于与烯烃和炔烃反应，分别进行自由基不对称 1,4-加成和自由基Smiles 重排。随着中性曙红HAT 光催化系的系统研究的深入，我们设想它与砜 SOMOphiles 的联用可以为醛 C-H 官能化提供一个通用平台（图1b）。光诱导 HAT 产生的酰基自由基与砜X-SO2R' 发生亲核取代，这将受益于极性匹，离去亲电子磺酰基自由基物种的同时，生成多种官能化酰基化合物。然后磺酰基自由基与eosin Y-H物种 参与反向HAT (RHAT) 过程以完成催化循环。在中性曙红介导的直接HAT光催化条件下，使用多种 SOMOphilic 砜基试剂作为酰基自由基捕捉试剂，我们实现了醛的C-H键多官能化，包括氟甲硫基化、芳硫基化、炔基化、烯基化和叠氮化。其中值得注意的是，我们率开发出了无味硫化试剂芳基亚磺酸（ArSO2H）用于芳硫基化。与现有的醛的C-H键官能化方案相比，eosin Y-HAT光催化具有操作简单、价格低廉、无金属、无氧化剂和无添加剂的绿色特性。单氟甲硫基（SCH2F）广泛存在于多种生物活性化合物中。以前实现醛 C-H 单氟甲硫基化的报道依赖于使用化学计量氧化剂，如 2,2'-偶氮二(2-甲基丁腈) (AMBN)或 PhI(O2CCF3)2/NaN3。我们设想基于eosin-Y的 HAT 光催化可以以氧化还原中性方式实现这种转化。在使用苯甲醛 1a 和 S-(氟甲基) 苯硫代磺酸盐 (PhSO2–SCH2F) 2a 作为模型底物进行广泛的条件优化后，我们发现室温条件下，eosin-Y（4 mol %）在叔丁醇（tBuOH）溶剂中以蓝光（470 nm LED）照射时，以最佳产率（88％）得到所需的产物3a。值得注意的是，使用阴离子eosin-Y 作为光催化剂没有产物生成，而其他基于HAT的光催化系统得到较低产率。在优化的条件下，我们研究了适合单氟甲硫基化的醛的底物范围（图 2）。具有邻位、间位或对位取代基的富电子 (3b-3f) 和缺电子 (3g-3k) 芳烃衍生物均以55-78% 的产率提供相应的单氟甲基硫酯产物。广泛的官能团，包括醚 (3b-3e)、苯酚 (3d)、硫醚 (3f)、卤化物 (3h, 3i) 和氰化物 (3j)，都具有良好的耐受性。萘或杂环（如苯并二氧杂环戊烯和苯并噻吩）取代的醛顺利参与转化，以良好的产率（72-92％）提供产物3l-3n。接下来评估关于脂肪族醛的范围。直链 (3o-3r) 和支链 (3s, 3t) 烷基醛均以良好的产率 (67-88%) 提供所需产物。酰胺 (3q)、末端烯烃 (3r) 和哌啶 (3t) 底物的掺入与我们的条件相容。然而，叔醛如新戊醛未能得到相应的产物，可能是由于不稳定的叔烷基酰基自由基的容易脱羰。此外，该方法可应用于天然产物衍生物的后期官能化。使用衍生自 (-)-薄荷醇 (3u)、(+)-fenchol (3v) 和石胆酸 (3w) 的复杂分子获得了有用的单氟甲硫基化产物 (46-54%)。重要的是，通过简单地将氟甲硫基砜试剂 2a 更改为 2b (PhSO2–SCF2H) 和 2c (PhSO2–SCF3)，该方案可以分别成功地扩展到醛 C–H二氟甲硫基化(3x) 和三氟甲硫基化(3y, 3z)，代表了以简单和绿色的方式获取各种氟甲基硫酯的通用方法。在醛 C-H 氟甲硫基化的研究中，我们发现 4-甲氧基苯甲醛 1b 和 2a 的反应产生主要产物 3b，并且伴随着 S-苯基硫酯 4b，产率 >20%（图 3a）。根据我们之前对 HAT 光催化的研究和关于光级联催化的相关报道，我们推测 S-苯基硫酯 4b 可能源自原位生成的苯亚磺酸 5a（图 3b）。酰基A与2a发生自由基取代，同时产生单氟硫代产物3和苯磺酰基B。eosin Y -H 的 RHAT 会将苯磺酰基 B 转化为苯亚磺酸 5a，苯亚磺酸 5a 在反应混合物中积累并用作硫基化试剂来源。该假设通过下述控制实验得到进一步支持：eosin Y 光催化条件下 5a 与 1b 直接参与转化，其以 68% 的产率提供硫酯 4b（图 3c）。▲图3 使用芳基亚磺酸作为无味硫代试剂发现醛C-H硫基化
鉴于硫酯的合成价值和芳基亚磺酸作为一种无味且易于获得的硫试剂的特性，我们检验了上述醛C-H硫基化的底物范围（图 4）。一系列不同的芳香醛参与了这种转化，以产生中等至良好的产率 (46-71%) 的硫酯产物 (4a-4k)，可以耐受多种基团，如酰胺 (4d)、酯 (4e, 4j) )、卤化物 (4h)、三氟甲基 (4i) 和 2,2-二氟苯并二氧戊环 (4k)。具有对位、间位或邻位取代基的芳香醛顺利地参与了转化。杂芳基 (4l, 4m) 和烷基 (4n, 4o) 醛也适合该方案，但产率较低 (22-50%)，其中观察到大量磺酸作为副产物。此外，进一步对芳基亚磺酸的适用评估，表明多种（杂）芳基亚磺酸以有用的产率（40-61%）提供相应的硫酯（4p-4u）。为了获得对醛 C-H 芳硫基化的机理理解，作者进行了一系列对照实验以阐明反应中间体，探索各种可能的 S-苯基来源（图 5a）。苯亚磺酸 5a 和 S-苯基硫代苯磺酸盐 9a 都能以良好的产率得到硫酯 4b，而其他 S-芳基来源如苯磺酸 6、硫醇 7、二硫化物 8 和二砜 10 根本无效或产率很低。这些结果表明芳硫基磺酸酯 9 可能是反应中的关键中间体。苯亚磺酸 5a 可以在eosin Y光催化条件下转化为芳硫基磺酸酯 9a，但在没有eosin Y 的情况下无法生成 9a（图 5b），这一事实进一步支持上述猜测。随着自由基清除剂如 2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基）氧基（TEMPO）和丁基化羟基甲苯（BHT）的加入，反应变得缓慢，支持基于自由基的机制。当添加 1,1-二苯基乙烯作为添加剂时，加合物 11 和 12 被电喷雾电离质谱（ESI-MS）检测到，分别表明存在芳基磺酰基和酰基自由基（图 5c）。此外，当使用 18O 标记的 4-甲基苯亚磺酸 18O-5b 时，未观察到 18O 掺入，这表明硫酯产物中的羰基氧来自醛（图 5d）。根据所有实验数据和相关文献，作者提出了醛 C-H 芳基硫基化的可能机制（图 5e）。光激发的eosin Y 与苯亚磺酸 5a 发生 HAT，生成苯磺酰基 B，其二聚化生成二砜物种 10。10 被苯亚磺酸 5a 还原生成硫代磺酸酯 9a。然后，9a 与酰基自由基 A（该自由基通过eosin Y-HAT 光催化从醛 1 形成）进行自由基取代，生成芳硫酯产物 4 与芳基磺酰基自由基 B，后者与eosin Y-H物种发送RHAT关闭光催化循环并再生苯亚磺酸 5a。为了进一步证明eosin Y的 HAT 光催化和砜试剂作为醛 C-H 功能化的通用平台，我们发现甲磺酰基炔烃 13aa 是一种合适的炔基化试剂，可提供具有合成价值的炔酮化合物（图 6）。通过检查一系列带有不同 R'SO2 基团的炔基砜，甲磺酰基炔烃 13aa 被确定为最佳试剂，可能是由于其空间位阻小。底物适用研究发现可以将不同的取代基（例如 F、Cl、Br、CF3）引入到芳醛中，以中等产率（41-69%）生成炔酮 14a-14g。具有杂芳烃如噻吩 (14h) 的醛也是合适的底物。包括直链 (14i, 14j) 和支链 (14k-14m) 烷基取代基的脂肪醛更有效地参与炔基化，以良好的产率 (70-84%) 提供炔酮。此外，来自石胆酸和二氢胆固醇的醛类经历了顺利的转化，分别得到了 14n (73%) 和 14o (22%) 。接下来，作者探索了炔基砜 13 的底物范围。证实该方案对于含有不同官能团（例如 Cl、CO2Me、OMe）的芳炔基砜（14p-14u）和杂芳基炔基砜（14v）都是可行的，可以形成具有中等至良好收率（42-72%）的相应炔酮。醛 C-H 叠氮化和烯基化及连续流反应器中放大反应的初步研究：为了进一步展示eosin Y-HAT 光催化与砜试剂的对醛C-H官能化的广泛适用性，作者研究了醛 C-H 叠氮化和烯基化（图 7a）。初步研究表明，三氟甲磺酸叠氮化物 (CF3SO2N3) 15 可用于形成 C-N 键，以中等产率 (55-58%) 提供酰基叠氮化物 (16a, 16b)。该方法为以前的醛 C-H 叠氮化反应提供了一种温和的替代方案，后者需要过量的氧化剂或难于制备的试剂。使用 (E)-1,2-双（苯磺酰基）乙烯 17 作为烯基化试剂，醛 C–H 烯基化也是可行的，以40%的产率提供烯酮 18。重要的是，醛C-H单氟甲硫基化反应顺利的适用于简单的连续流反应器，每天产量大于15g，表明该策略在大规模合成应用方面具有潜力（图 7b）。▲图 7.醛 C–H 多样官能团转化和连续流放大合成
作者通过中性曙红(eosin Y) HAT 光催化与各种基于砜的 SOMOphiles的联用，直接构建酰基-S、酰基-C 和酰基-N 键，展示了一个通用的的醛C-H 官能化平台。与现有的催化/化学计量系统相比，曙红(eosin Y)-砜系统是一种更绿色和可持续的方法，具有显著的实用性和工业化前景。首先，PhSO2–SCHxFy对于多种醛（包括复杂的天然产物衍生物）的氟甲硫基化反应特别有效。氟甲硫基化反应在连续流动条件下顺利进行，达到每天 >15克的生产率。其次，芳基亚磺酸 (ArSO2H) 作为一种无味且易于制备的试剂，用于醛的芳硫基化。初步的机理研究支持原位生成的芳硫基磺酸酯 (ArSO2-SAr) 物种参与了随后的自由基取代步骤。第三，酰基-C(sp) 键通过酰基自由基加成-磺酰基自由基消除成功地构建。最后，利用自由基加成-消除的反应性，本策略进一步扩展到醛C-H叠氮化和烯基化。作者课题组目前正在研究将 C-H 底物范围扩展到丰富的烷烃底物并继续挖掘砜 SOMOphilic 试剂的化学空间，有望实现新的反应模式。通讯作者吴杰，新加坡国立大学化学系副教授，2002年至2006年就读于北京师范大学，2006年至2012年于波斯顿大学取得博士学位，2012年至2015年在麻省理工从事博士后研究，2015年受聘新加坡国立大学助理教授，2021年晋升为tenured副教授，研究方向是连续流合成、绿色化学、光反应、自动化合成。https://www.wujiegroupnus.com/通讯作者Shengquan Duan, 任职于Pfizer Worldwide Research and Development。清华大学化学学士，天普大学理学硕士，圣路易斯华盛顿大学有机化学博士；现辉瑞制药科学团队负责人。通讯作者张目亮, 2010-2014年就读于山西大学；2014-2019于南京大学化学化工学院取得博士学位，导师朱成建教授；2019-2020年新加坡国立大学吴杰课题组做博士后，现在德国柏林工业大学Martin Oestreich课题组从事博士后研究。第一作者颜建明，2013-2017于新加坡南洋理工大学Naohiko Yoshikai课题组取得博士学位，2018-2021于新加坡国立大学吴杰课题组从事博士后研究，现为重庆医科大学特聘副教授，https://yxy.cqmu.edu.cn/info/1133/2677.htm；该工作为新加坡国立大学的吴杰课题组与辉瑞（Pfizer）公司合作完成，近期发表于Nature Communications（DOI: 10.1038/s41467-021-27550-8）https://www.nature.com/articles/s41467-021-27550-8
