DOI: 10.1016/S1872-2067(21)63853-6
近日，《催化学报》在线发表了中国科学院兰州化学物理研究所吴立朋研究员团队在酰胺硼氢化还原合成胺类化合物领域的最新研究成果。该工作报道了课题组通过使用前过渡金属锆氢催化剂实现了室温条件下各级酰胺选择性硼氢化制备胺类化合物, 并进行了详细的机理研究。论文第一作者为2020级博士生韩波，论文共同通讯作者为德国莱布尼茨催化研究所焦海军教授和兰化所吴立朋研究员。
发展温和条件下胺类化合物的高效合成方法是催化与合成领域长期研究的课题。由于酰胺广泛存在于自然界或者容易通过化学合成方法制备，因此，由酰胺的还原是制备胺类化合物最直接的方法之一。然而，酰胺还原到胺需要选择性断裂C=O键，因此该反应具有很大的挑战性。传统酰胺还原方法需要使用当量的强还原试剂，如四氢铝锂、硼氢化钠等，官能团兼容性较差。使用氢气还原虽然原子经济性最高，也最有吸引力，然而，目前已报道氢气还原酰胺的体系大都在高温(> 120 oC)或高压(>40 bar H2)的条件下进行。虽然催化硼氢化可以在温和的条件下将羰基化合物还原，但由于酰胺化合物惰性比较高，其选择性的催化硼氢化研究则相对较少，而且在温和条件下对三级、二级、一级酰胺都适用的例子依然非常有限。
使用了一种简单的Zr-H催化剂，在室温条件下实现了酰胺选择性硼氢化反应制备胺类化学物，包括具有挑战性的一级酰胺的还原。本体系对其他可还原的官能团具有高度耐受性，例如腈基、硝基以及更活泼的羧酸酯、烯烃和炔烃。该催化体系也适用于各种生物和药物衍生胺的合成。对照实验和交叉偶联反应、NMR、原位红外以及DFT理论计算揭示了酰胺碳氮键断裂-重组的反应途径。
图1. （a）标准反应的原位红外谱图；（b-e）控制实验为了深入了解反应机理，研究人员使用原位红外检测技术监测了Zr-H催化的N,N-二甲基苯甲酰胺和HBpin的反应。从红外谱图可以发现，酰胺的碳氧双键和HBpin的硼氢键由于伸缩震动分别在1643cm-1和1342cm-1具有特征峰。在整个反应过程中，我们可以看到酰胺底物和HBpin的减少；同时，出现了产物 N，N-二甲基苄胺的特征峰（图1.a）。由于在整个过程中我们没有发现任何可能是中间体的特征峰，我们进行了原位核磁研究以了解反应过程。当化学计量的N，N-二甲基苯甲酰胺和Zr-H催化剂反应后会生成苯甲醛，其化学信号值在10.03 ppm，同时在1H NMR谱上可能有Me2N-X（X = H 或 ZrLn）类化合物（图1.b）。即使加入催化量的Zr-H催化剂也可以观察到少量苯甲醛的特征峰（图1.c）。为了确定在催化反应过程中是否原位产生醛，我们用催化量的Zr-H与N，N-二甲基苯甲酰胺和HBpin的标准催化反应1小时，然后将4-苯基苯甲醛加入到反应液中，我们可以在核磁中看到有N,N-二甲基-4-苯基苄胺的形成（图1.d）。以相同的方法，我们将二乙胺加入标准催化反应1小时后的反应液中观察到二乙基苄胺的形成（图1.e）研究人员结合以上控制实验以及相关的密度泛函理论（DFT）计算结果，提出了酰胺脱氧硼氢化还原的可能机理（图2）。首先，将酰胺的C=O键插入Zr-H中产生化合物A，A经过β-N消除形成中间体B，同时释放醛（C-N键断裂）。然后，中间体B与HBpin反应生成中间体C。接下来，中间 C可以再生催化剂并形成中间体D，D与醛相互作用产生中间体E（C-N键重组），最终E与HBpin反应（C-O键断裂）后释放最终产物胺。1. 开发了一种有效的Zr-H催化酰胺选择性还原合成胺类化合物的方法。
2. 利用该方法有效合成了一系列一级、二级和三级胺类化合物。该方法表现出良好的官能团耐受性，可进行选择性还原。此外，该方法适用于多种生物分子和药物衍生胺类化合物的合成。
3. 机理研究包括控制实验、交叉耦联反应、核磁、原位红外和DFT计算，揭示了锆氢介导酰胺C-N键断裂形成醛为中间体的独特反应途径。
吴立朋，中科院兰州化学物理研究所研究员。主要研究方向为：金属有机催化，主族元素化学。在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed.，Chem, Nat. Commun., ACS Catal.等国际一流期刊发表论文38余篇，以第一作者和通讯作者在影响因子大于10的期刊发表论文10余篇。课题组链接：https://www.lipengwu-lab.comBo Han, Jiong Zhang, Haijun Jiao *, Lipeng Wu *, Chin. J. Catal., 2021, 42: 2059–2067
