含氟有机分子在药物化学、材料科学、农业化学等领域有广泛的应用，含氟基团与有机分子的结合受到广泛关注。特别是三氟甲基基团，作为最常见的氟化基团，对有机分子的物理化学性质有很大的影响。因此，在有机分子中高效引入CF₃基团的方法是非常受欢迎的。

Morandi和carira已经证明CF₃CHN₂可以应用于环烷酮的Lewis酸促进的扩环反应 （Scheme1a)受到这些进展的启发，来自北京大学的王剑波教授设想利用环烷酮与CF₃CHN₂的扩环反应，在环烷酮中构建一个含三氟甲基的手性中心(Scheme 1b)。

首先，作者进行了条件筛选，选择4-苯基环己酮(1a)作为模型底物，考察反应条件。对于Lewis酸，Sc(III)盐易于处理，并与重氮底物和各种配体(如双恶唑啉)兼容因此，作者选择双恶唑啉/Sc(III)络合物作为Lewis酸催化剂。值得注意的是，这种催化体系的效率受水存在的影响，通过水配位可以降低Sc(III)的Lewis酸性。因此，使用无水溶剂，加入4 Å MS进一步去除微量的水。如表1所示，在没有双恶唑啉的情况下，反应发生得很快，但在有双恶唑啉的情况下，反应变得非常缓慢(表1，条目1 vs条目2-11)。这一观察表明存在强烈的背景反应。因此，手性配体的不对称控制和背景反应的最小化是实现高对映体诱导的关键。

作者认为，双齿配体Sc(III)/双恶唑啉络合物的解离应该由两个酮底物分子辅助。因此，降低1a浓度可以抑制背景反应。事实上，随着1a浓度的降低，反应的ee值得到了提高(表1，条目14-20)。特别是L6对映体选择性的提高更为明显。作者还检查了溶剂的作用，发现甲苯比其他溶剂(如THF、CH₂Cl₂和MeCN)的效果更好。

以L6为手性配体，在优化的反应条件下，作者开始探索环烷酮的底物范围。其中，γ-位置上的取代苯基或2-萘基环己酮顺利转化为α-三氟甲基环庚酮，收率高，对映选择性好(3a - h)。以γ-烷基环己酮为底物时，反应得到的产物产率适中，对映体选择性略有降低(3 i-l)。在γ-位置上有OTs取代基的环己酮使产物的非对映体和对映体选择性降低低。γ，γ-二烷基或γ，γ-二芳基环己酮底物也能反应，产物具有中等的对映选择性(3n - q)。氧杂环和保护的氮杂环可能因为配位作用导致ee值降低(3s-3t)。

随后作者又使用硅取代γ-碳来构建手性硅中心，与γ-单取代环己酮相比，所有γ、γ-双取代硅环己酮的非对映选择性都有所降低。由硅中心上的甲基和芳基硅环己酮反应得到的α-三氟甲基硅环庚酮具有中等到高的产率和优良的对映选择性(5 a - g)。

此外，作者还进行了一系列产物应用。首先进行了克级反应制备了3a。缩合得到了腙6。还原得到了仲醇7。制备了烯醇硅醚8并且进一步反应得到烯基酮9。烯基格式试剂进攻得到了10。制备了环庚烯12。

综上所述，作者以CF₃CHN₂为三氟甲基化试剂，开发了一种高立体选择性的Sc(III)/手性双恶唑啉催化环酮的扩环反应。含有C(sp3)的α-三氟甲基环庚酮手性中心上的CF₃键具有中等到高的收率和良好的立体选择性。此外，该反应可用于构建中等非对映选择性和高对映选择性的硅立体中心。

10.1002/anie.202115098