金属催化烯丙基烷基化反应是一类重要的对映体选择性催化反应。自1965年Tsuji首次报道以来，该方法已经持续发展了半个多世纪，涵盖了广泛的催化剂、配体和底物类型。Kazmaier和Junk的报道表明在此之前有许多不同类型的烯丙基化反应体系，然而最初由Stoltz和Trost开发的催化对映选择性Tsuji烯丙基化反应的利用率仍是最高的。该方法利用1和2这种类型的底物，先形成一个π-烯丙基钯物种，然后脱羧得到烯醇化合物，最后烯丙基化形成带有四元立体中心的α-烯丙基羰基化合物（图1）。此外，Stoltz通过机理实验证明了该反应是通过σ-烯丙基配合物中间体3进行的，而不是通过传统的类似于S_N2的π-烯丙基钯加成反应进行的。该方法的主要缺点是亲电-亲核试剂和亲核-亲核试剂都在同一分子中，这使得多样化和在底物中引入更精细更珍贵的烯丙基部分更加困难，尤其是考虑到烯醇碳酸盐的制备有时并不十分容易。除了Tunge关于对映选择性脱酰基反应方面的工作以外，Aaron Aponick课题组在2018年的JACS中还报道了另外一种方法，该方法利用烯醇醋酸酯与烯丙基醇盐反应，呈现出优异的对映选择性和多样化。除了Tsuji关于催化脱羧烯丙基化的开创性工作外，Saegusa在同一时期还报道了2这一类底物的催化反应，并进行了化学计量的对照实验，利用羧酸钠4以79%的收率得到了烯丙基化产物8。如图1所示，5脱羧形成Pd-烯醇化合物6，然后电离得到7。该过程很可能涉及到催化作用，并产生像3这样的σ-烯丙基配合物，在这种情况下，该反应具有一定的对映选择性水平，并且还能够快速实现多样化。因此本文作者开发了一个分子间反应，利用β-酮酸9和烯丙基组分10来获得α-四元立体中心产物11。

最近，人们对脱羧转化反应产生了浓厚的兴趣。例如，Breit课题组证明了在铑催化下，单取代和1,1-二取代的末端烯丙基可合成具有支链叔和季碳四元中心的外消旋α-烯丙基化酮化合物。此外，通过改变配体，也可用炔烃作亲电试剂。在此之后，Cai课题组报道了Ir催化苯甲醇合成烯丙基化产物的脱羧烯丙基化反应。然而，在Lundgren发表催化对映选择性苄基化反应合成叔碳立体中心的烯丙基化合物之前，已有的报道都是外消旋的。在此基础上，佛罗里达大学化学系Aaron Aponick教授课题组对酮的对映选择性α-烯丙基化反应进行了报道。

首先，作者选择羧酸1a和碳酸烯丙酯2a作为底物对反应条件进行了筛选。最终确定以Pd₂dba₃·CHCl₃作催化剂，L1作配体，NaHMDS作碱，THF作溶剂，在40 ^oC下反应12 h为最优条件，能够提供了良好的收率和优异的对映选择性。

在最优条件下，作者探索了羧酸和碳酸烯丙酯的适用范围。首先，作者测试了在α位上具有不同取代基和不同环的各种β-酮酸，产物均具有良好的收率和优异的对映选择性。此外，在标准条件下，含有酯链的底物（该底物可能与脱酰基烯丙基化条件不兼容）也能够78%的产率和80%的ee顺利转化为酮，而不会破坏酯的结构。随后，作者以1,4,4-三甲基-2-氧代环己烷-1-羧酸为底物，在标准条件下测试了不同的烯丙基部分。苯基取代的烯丙基反应效果最好，苯环上带有缺电子和给电子基的底物均能以良好的收率和优异的对映选择性得到目标产物。此外，在C2位置带有呋喃或烷氧基取代基的烯丙基碳酸酯也能以良好的收率和优异的ee得到所需的烯丙基酮化合物。最后，作者以四氢萘酮为底物进行了反应，尽管产率略有降低，但得到了83%的ee值。

众所周知，脱羧Tsuji烯丙基化产物在全合成中非常有用。因此，作者用这种方法合成了阿达林6（瓢虫化学防御分泌物）。以简单的非手性起始材料，β-酮酸1q和碳酸烯丙酯2h出发，催化对映选择性得构建了立体中心。

如图1所述，Saegusa提出羧酸首先连接π-烯丙基钯，然后通过进攻π-烯丙基进行传统C-C键的形成，但作者认为有可能截获Stoltz的σ-烯丙基络合物。尽管Saegusa的化学计量实验与Stoltz的使用β-酮酯的催化对映收敛脱羧烯丙基化方法有相似之处，但二者使用了不同的配体。此外，Stoltz机理得到了实验和DFT研究的支持，直接观察到了σ-烯丙基羧酸络合物的存在。为了进一步了解反应机理，作者决定将β-酮酸1a和烯丙基碳酸甲酯2i放在THF-D₈中进行反应，以便与Stoltz课题组报道的中间体C’的³¹PNMR数据进行直接比较。

在上述实验的基础上，作者提出了一种可行的机理。首先催化剂与碳酸烯丙基甲酯配位形成络合物A，然后氧化加成生成η³-烯丙基离子对B，假定其在溶液中与其η¹-烯丙基形式保持平衡。接下来，碳酸甲酯和1a的羧酸钠之间发生阴离子交换得到中间体C，其与其η¹-烯丙基形式C’平衡（通过³¹PNMR观察）。与先前的研究结果一致，对络合物C’的观察表明，C向D的转化是限制步骤。C脱羧形成Pd烯酸盐D，然后经历椅状7元环形成C-C键，得到中间体E。催化剂释放产物(S)-3r后，与另一个亚基分子烯丙基碳酸甲酯2i配位，完成催化循环。

综上所述，佛罗里达大学化学系Aaron Aponick教授课题组报道了一种催化对映选择性Saegusa烯丙基化反应。首次从简单的外消旋β-酮酸和碳酸烯丙酯出发经过分子间脱羧烯丙基化反应生成了季碳四元立体中心。为对映异构体的设计和对映异构体的直接使用提供了便利。通过使用Pd-PHOX系统，在反应过程中通过³¹P NMR观察到中间体C’，从而推测出反应机理可能与Stoltz的催化对映收敛脱羧烯丙基化方法相似。从实用性的角度来看，外消旋起始材料都很容易制备和/或商用。通常，酸底物很容易通过n-烷基的皂化或基于可用酯前体的酸催化叔丁酯裂解来制备。此外，作者通过四步在5 mmol规模上实现了（+）-阿达林的不对称全合成证明了该方法的实用性。

The Enantioselective Intermolecular SaegusaAllylation

DOI:10.1021/acscatal.1c04546

ACSCatal. 2021, 11, 14842−1484