摘要：在过去的几年中，Pd 0 催化的 C(sp3)-H 活化为通过直接形成 C(sp2)-C(sp3) 键从而合成碳环和杂环提供了高效且经济的方法。这篇文章报道了通过 1,4-Pd 移位获得N-杂环的方法，这种N-杂环难以通过直接反应构建。结果表明，邻溴-N-甲基苯胺在 N-甲基上发生 1,4-Pd移位，随后在另一个氮取代基处被 C(sp2)-H 或 C(sp3)-H 活化分子内捕获并在远程形成C-C 键得到生物学相关的异二氢吲哚和 β-内酰胺。产物选择性受所用配体的影响，NHC配体偏向于生成远程 C-C 偶联产物，而不是直接 C-C 偶联和 N-去甲基化产物。
因为含氮杂环化合物在自然界中的丰富性以及其在农用化学品、功能化材料和药物中应用的普遍性，所以其在合成有机化学中占据重要地位。值得一提的是，含氮杂环化合物占FDA批准的小分子药物的60%以上。因此，许多科研人员都致力于开发新的合成路线来合成这些含氮杂环化合物。在过去的二十年中，基于C-H激活的方法已经成为原子和步骤经济的从头构建各种氮杂环的强大工具。特别是Pd0催化的C(sp3)-H活化可以直接形成C(sp2)-C(sp3)键，并从易于获得的C(sp2)（伪）卤化物生成氮杂环。例如，氮原子上带有庞大羰基取代基的2-溴-N-甲基苯胺1a通过N-甲基上的C(sp3)-H活化生成苯并恶嗪2（图1a），该过程首先产生五元钯环A，然后还原消除后生成B。B在反应条件下不稳定，并经历4p/6p电循环级联反应得到2。此外，当存在N-烷基取代基而不是羰基时，观察到N-去甲基化，这可能是通过钯环配合物A的可逆重排得到σ-烷基钯中间体C，并形成亚胺物种来进行去金属化。由1a和活性Pd0催化剂产生的氧化加成络合物形成σ-烷基钯络合物C导致1,4-Pd位移。Heck在1972年首次报道了1,4-钯位移，随后利用该位移从C(sp2)卤化物远程生成难以达到的C(sp2)-C(sp2)和C(sp2)-C(sp3)键。
受到Dyker的启发，作者证明了1,4-Pd移位到氧或氮原子的邻近位置会产生σ-烷基钯络合物，它可以进一步影响位于下一个邻位取代基上的C(sp3)-H的活化。因此，2-溴-N -甲基苯胺1b，其中氮原子的孤对电子被三氟乙酰基团钝化以避免上述去甲基化过程，通过σ-烷基钯中间体D生成吲哚4(图1b)。这种基于1,4-Pd位移的方法可以通过双C(sp3)-H键裂解远程构建C(sp3)-C(sp3)键用于合成环丙烷。值得注意的是，研究还表明，由1,4-Pd位移产生的σ-烷基钯中间体可以通过一系列其他方法捕获。
在这项工作的基础上，作者试图通过寻求合适的N-取代基来扩大这种基于1,4-Pd位移的方法的范围，从而获得有价值的氮杂环，N-取代基可以分别通过C(sp2)-H或C(sp3)-H激活来捕获瞬态σ-烷基钯中间体E或F(图1c)。在此，作者报道了该方法用于合成异二氢吲哚类化合物5a和β-内酰胺类化合物6a的情况，这两种化合物不容易通过Pd0催化的C(sp3)-H直接活化获得。在这项工作的开展之初，作者即意识到进行这样的反应是具有挑战性的，因为第一理想的迁移途径将与直接的C-H芳基化竞争，分别生成5,6-二氢菲啶5b和羟吲哚 6b；第二在氮原子附近没有吸电子基团的情况下会发生N-去甲基化作用。然而，之前的研究指出，碱和配体的作用有利于1,4-Pd转移途径，而不是直接反应，因此，作者有信心通过发挥这些因素的影响达到预期的选择性。
作者首先进行了最佳反应条件的探索。在采用7a为底物时，加入10 mol%的 [Pd(π-allyl)Cl]2 催化剂以及10 mol%的IBioxMe4配体，甲苯为溶剂，加入1.5当量的Cs2CO3和30 mol%的CsOPiv以及4A分子筛，在140℃下反应15 h，以99 %的NMR收率得到目标产物8a。在采用7b为底物时，加入10 mol%的 [Pd(π-allyl)Cl]2 催化剂以及10 mol%的IMes配体，间二甲苯为溶剂，加入1.5当量的Cs2CO3和30 mol%的CsOPiv以及5A分子筛，在110℃下反应15 h，以94 %的NMR收率得到目标产物8b。
在得到最佳反应条件之后，作者对反应底物进行了拓展。使用氯化芳基前驱体与使用溴化芳基前驱体相比，目标产物8b的收率(90 %)并未受到很大影响。在N原子的α位引入其他烷基也不会对目标产物8c的收率产生不利影响。该反应对于远端芳环上的吸电子基以及给电子基都有良好的耐受性，得到相应的异二氢吲哚类化合物8d-f。在N原子相连芳环的对位以及间位上具有吸电子取代基时，反应收率良好。在N原子相连芳环上引入给电子取代基时，产率显著下降。在远端芳环上连接一个吸电子取代基8k或是采用更活泼的底物8l时，这种影响被抵消。当远端芳环为吡啶环时，产率适中。在N原子的α位引入受保护的伯醇时，该反应也能很好耐受。以较为复杂的分子7p-r为底物时，都得到了中等偏上的产率。
在基于1,4-Pd位移的选择性合成异二氢吲哚类化合物的策略实施后，作者进一步扩展该方法，以构建其他N-杂环化合物。以12a为底物，可以通过直接α芳基化得到产物14a，在N-甲基取代基上发生1,4-Pd转移随后被C(sp3)-H烷基化所捕获可以得到β-内酰胺13a，通过直接的C(sp2)-H芳基化反应可以得到15a。作者通过对配体、溶剂、碱的筛选得到生成β-内酰胺的最佳反应条件。以12a为底物，在10 mol% [Pd(π-cinnamyl)Cl]2催化剂和10 mol%配体IBioxMe4，1.0当量Cs2CO3，环戊基甲醚做溶剂条件下，160 ℃反应18 h，以53 %的产率得到目标产物13a。
在得到最佳反应条件的基础上，作者对反应的适用范围进行了探索。底物的N-芳环的间位和对位上存在各种给电子取代基时，该反应顺利进行得到相应目标产物13b-e。并且底物的N-芳环上存在强给电子取代基时，反应的收率显著提高。底物的远端芳环上存在吸电子取代基或是给电子取代基时，该反应都能够很好的耐受。底物酰胺基的α位上存在不同的烷基取代基时，以40-47 %的产率得到相应的目标产物13k-o。用N-(对三氟甲基苄基)取代N-甲基，可以以51%的收率生成高度取代的β-内酰胺13q。
之后，作者进行了初步的机理研究。这些结果清楚地表明，N-芳基和N-甲基之间的1,4-Pd转移是快速和可逆的。在这些反应中，产物的选择性受σ-芳基钯和σ-烷基钯中间体A和B的捕获率控制。
本文报道了利用邻溴-N-甲基苯胺前驱体合成两类含氮杂环化合物的反应。这些反应通过N-甲基上的1,4-Pd移位和在另一个氮取代基上的C(sp2)-H或C(sp3)-H活化进行分子内捕获，并允许C-C键远距构建。N-杂环卡宾配体被发现是控制选择性的关键，相对于直接的C-H功能化其更有利于远程C-H功能化。这种方法可以获得异二氢吲哚和β-内酰胺，它们是在许多生物相关分子中发现的有价值的氮杂环。
DOI: 10.1002/anie.202116101
