将H2的两个H原子转移到内部炔烃的同一个C原子是最近才发现的新的反应模式(方案1)。接收C原子转化为亚甲基伴随着在相邻位置形成离散的金属卡宾。目前，已经用[CpXRuCl](或密切相关的金属碎片)和[NHC(η6-伞花烃)RuCl2]完成了这种“偕氢化”反应；后一种系统是光化学驱动的，并打开了第二代Grubbs型催化剂的非常规途径。相比之下，使用[CpXRuCl]提供了获得钢琴凳钌卡宾络合物的途径，其亲电特性在多种反应性中表现出来(方案1)。迄今为止，它可以以氢化环丙烷化、氢化复分解、氢化杂环合成、氢化扩环反应和氢化重排的形式被利用。
正是在最近将氢化复分解应用于海洋天然产物sinularone F的全合成过程中，观察到了C-H插入作为瞬态卡宾进化的另一种可能性(方案2A)。然而，这种不期望的副反应仅在例如1的情况下发生。其中衍生的卡宾络合物D带有相邻的酮基。即使是烷基酯或二甲基酰胺也不足以将中间体的亲电性提高到必要的程度；这些化合物简单地被还原成烯烃和烷烃。通过卡宾/炔烃复分解(CAM)产生的某些钢琴凳钌卡宾能够以中等至良好的产率插入适当处理的缩醛或醚的仲或叔C-H键(方案2B)。如果能够通过偕氢化反应生成推测的E型乙烯基卡宾，就可以完全避免使用危险的重氮烷烃。同时，有可能在相当大的程度上扩大反应的范围，因为在实践中，基于CAM的路线仅在三甲基甲硅烷基重氮甲烷加成到末端炔烃上时工作良好。
已知1，3-烯炔与[Cp*Ru]片段结合非常紧密，并且在过去由这种催化剂影响的各种其他反应中被证明是有问题的。因此，尚不清楚它们是否适合于偕氢化。事实不仅证明了这一点，而且随后的C-H插入反应也证明了这一点。最值得注意的是，它们打开了与药物化学直接相关的(螺环)构件的通路。
反应发展和控制实验。所要做的就是将带有叔炔丙基醚取代基的模型化合物5置于先前为其它偕氢化反应优化的条件下，以便将该底物以高产率转化为四氢呋喃衍生物7(方案3)。选择[Cp*RuCl]4为催化剂。阳离子配合物[CpRu(MeCN)3]PF6 (43%)和[Cp*Ru(MeCN)3]PF6 (16%)效率低得多，并且在这一点上没有进一步研究。反应最好在氢气气氛(1bar)下，以1，2-二氯乙烷(DCE)为溶剂，在70℃下进行，以确保合理的速率。这一有利的结果表明:(I)适当官能化的1，3-烯炔确实适合于偕氢化,(ii)反应区域选择性地进行以产生所需的乙烯基卡宾6，和(iii)这种推测的中间体甚至能够插入到导向甲基醚的伯C-H键中。因为金属卡宾通常很少成功地插入到脂肪族伯碳氢键中。基于CAM的特定文献先例没有报道任何这样的例子。然而，后一个事实可能仅仅是一个疏忽，因为CAM和偕氢化应该通过相同的卡宾。方案3中显示的直接比较证实了这一概念，因为两个反应都可能通过一个共同的中间体G，该中间体G演变成C-H插入产物10。然而，与此同时，它揭示了新氢化方法的第一个显著优点:由于从烯炔8衍生的产物10是作为单一化合物获得的，因此偕氢化/插入的顺序必须是立体特异性进行的，而CAM将底物9转化为不可分的双键异构体混合物。
通过两种方法(方案4A)中的一种可以容易地获得一组合适的底物:(I)炔丙醇衍生物与合适的烯基卤化物(磺酸盐)的交叉偶联，或(ii)锂化烯炔与酮的加成，随后用所选的烷基卤化物将所得醇盐原位烷基化。
在标准条件下，这些烯炔中的大多数可以进行氢化 C-H 插入。方案4B中所示的许多产品很难通过基于CAM的路线获得。事实上，底物中烯烃的预构型使得化合物(如10和18)以同分异构的形式获得，这一点已经在上文讨论的控制实验中指出。一个更重要的优点是，如果使用CAM合成，产物12、14-17和19-24需要危险的重氮甲烷作为卡宾前体，而新路线简单、安全、方便。
CAM 在使用非末端炔烃时遇到了困难，因为从重氮衍生物衍生的伯卡宾的传递通常是区域非选择性的。方案 4B显示，新的氢化方法在此方面没有问题。此外，包含环状烯烃部分的化合物 7、11 和 13 基本上无法通过 CAM 获得。尽管目前的研究利用了插入到可以说是最具挑战性的甲基醚一级 C-H 键，但（更活跃的）二级和三级 C-H 键也适用于该反应。在这方面特别值得注意的是化合物 25 的环化，其中 -OMe 基团从三键移开，因此转向效应较弱，如先前的机械研究所示。观察到通过动力学有利的区域选择性插入-CH2O-而不是-OMe基团形成环戊烷26（方案4C）。
局限性。带有烯丙基基团的底物遇到了限制。尽管不饱和缩醛衍生物21有优异的收率 (方案4)，但是包含烯丙基甲硅烷基醚、酯、氨基甲酸酯或硅烷取代基的其他化合物反应没有选择性或者甚至完全失败(图2A)。由于这些类型的官能团与反应兼容，因此必须是烯丙基位置打开了消耗催化剂前体和分解底物的竞争途径。通过氢化生成的钌卡宾插入到甲基醚的C-H键中并没有胜过适当放置的烯烃的环丙烷化(图2B)。
C-H插入选择性。初看氢化反应生成产物31b似乎遵循传统的CH插入顺序，因为R = OiPr基团的弱叔C -H键而不是内环OCH2单元发生了反应(方案5)。类似的底物28a (R = OMe)导致31a中相同的螺环骨架:这一结果要求选择性的剧烈转换，因为必须发生甲基的排他性插入到较少活化的伯C-H键中。这表明，反应的过程不能用热力学的理由来解释。根据这一概念，烯炔38提供螺环15作为唯一可检测的产物(方案6)，再次通过将瞬时钌卡宾排他地插入到导向OMe取代基的伯C-H键中。然而，由39衍生的类似的反应中间体以类似的产率产生了桥连二环40。这一结果证明，将预先存在的杂环的亚甲基基团结合成键没有固有的问题。总之，这些结果表明观察到的选择性在很大程度上是动力学的。
活性中间体。正如在引言中提到的，偕氢化使各种类型的转化成为可能，包括环丙烷化、易位、骨架重排和各种杂环合成； C-H插入很晚才出现。考虑到这段历史，反应的简易性更加引人注目。因此，插入C-H键的能力可能是乙烯基卡宾或α-氧代卡宾的特性。仅在侧环的不饱和度上不同的底物的比较证实了这一概念(方案9):只有产生瞬态钢琴凳钌乙烯基卡宾中间体6的化合物5提供了相应的四氢呋喃衍生物7；另外两种化合物通过“普通的”琴凳卡宾59和61，这两种卡宾被证明不能插入碳原子；相反，它们演变成相应的转烯烃和部分过度还原产物。
总之，偕氢化是一种概念上新颖的H2转移到有机底物的模式。本研究表明，使用[Cp*RuCl]4作为催化剂，带有适当炔丙基取代基的1，3-烯炔适合于该方法。所得到的钢琴凳钌乙烯基卡宾中间体采用相互转化的η1-和η3-结合模式。尽管这两种形式的稳定性相似，但只有η3异构体能够插入适当处理的醚、缩醛或N-烷基化(磺)酰胺衍生物的伯、仲或叔C-H键中。随后的反应在制备方面是高度可行的；最值得注意的是，它提供了直接相关的螺环和桥环系统作为药物化学和化学生物学的构件的便利途径。该方法规模良好，并有助于制备氘代同位素。因此，这种新颖的氢化C-H插入过程为不断增长的利用偕氢化作为产生活性中间体的方法的反应列表提供了一个补充。
DOI：10.1021/jacs.1c13446
